USS John S. McCain verbrachte ihr erstes Dienstjahr mit Probefahrten und Shakedown-Schulungen im Atlantik und in der Karibik. Als eine der großen und schnellen Zerstörerführer der Mitscher-Klasse trug sie die neue Lenkwaffenbewaffnung und verkörperte neue Ideen in der Konstruktion und Konstruktion des Rumpfes. Dieses Kriegsschiff kam am 19. Mai 1955 in Norfolk an, um bei der Operational Development Force neue Ausrüstung und Taktiken zu testen. Sie operierte von Norfolk aus bis zum 5. November 1956, als sie von Hampton Roads in Richtung Panamakanal und San Diego, Kalifornien, dampfte. Nach ihrer Ankunft am 4. Dezember 1956 verbrachte sie fünf Monate auf Manövern im Pazifischen Ozean vor Kalifornien.Die Zerstörerin segelte am 11.April 1957 zu ihrer ersten Fernost-Kreuzfahrt und schloss sich nach einem Besuch in Australien der Formosa-Patrouille (heute Taiwan) an, um einen militärischen Zusammenstoß zwischen nationalistischen und kommunistischen chinesischen Streitkräften zu verhindern. Sie kehrte von dieser wichtigen Aufgabe nach San Diego am 29.September 1957.

John S. McCain dampfte Anfang 1958 zu ihrem neuen Heimathafen Pearl Harbor, Hawaii, und nahm in den nächsten acht Monaten an Flottenmanövern und U-Boot-Training teil. Anfang September wurde das Schiff in das Gebiet Formosa-Südchinesisches Meer entsandt, um der Siebten Flotte zu helfen, eine mögliche kommunistische Invasion der Quemoy- und Matsu-Inseln abzuschrecken. Sie blieb in dieser Region, bis sie am 1. März 1959 nach Pearl Harbor zurückkehrte.

Dieses Kriegsschiff machte im Herbst 1959 seinen dritten Einsatz in Fernost, startete am 8. September 1957 und zog direkt an die Küste Südostasiens. Im Oktober war sie vor Kalkutta, Indien, Medikamente tragen und Lebensmittel und Geld für Flutopfer spenden. Im Januar 1960 rettete dieses vielseitige Schiff die gesamte 41-köpfige Besatzung des japanischen Frachters Shinwa Maru während eines Sturms im Südchinesischen Meer. Rückkehr nach Pearl Harbor auf 25 Februar, Sie begann eine wohlverdiente Zeit der Überholung und Ausbildung an Bord.John S. McCain reiste am 7. März 1961 zu einem weiteren Einsatz mit der Seventh Fleet ab und verbrachte sechs Monate vor Laos und Vietnam. Sie nahm den Betrieb in hawaiianischen Gewässern nach ihrer Rückkehr nach Pearl Harbor am 25. September Mit der Wiederaufnahme der atmosphärischen Atomtests durch die Sowjetunion einige Monate später wieder auf, die Vereinigten Staaten gingen mit Plänen für ihre eigene Reihe von pazifischen Tests voran, und John S. McCain dampfte am 27. April 1962 nach Johnston Island, um an den Experimenten teilzunehmen. Für die nächsten sechs Monate operierte sie zwischen Hawaii und Johnston Island und startete am 28.November 1962 zu ihrer nächsten Kreuzfahrt in den Fernen Osten. Dort kehrte sie zurück, um im Südchinesischen Meer und im Golf von Tonkin zu patrouillieren und der südvietnamesischen Regierung im Kampf gegen den Vietcong zu helfen. Sie nahm auch an der Formosa-Patrouille in der Meerenge teil, bevor sie am 16.Juni 1963 nach Pearl Harbor zurückkehrte. Es folgten U-Boot-Abwehrübungen, und das Schiff startete am 23.März 1964 wieder für Operationen mit einer Jäger-Killer-Gruppe in japanischen und philippinischen Gewässern. Während dieser Kreuzfahrt nahm sie an Übungen mit Schiffen anderer SEATO-Nationen sowie Einheiten der 7. Flotte teil. John S. McCain kehrte am 11.August nach Pearl Harbor zurück. Sie operierte bis zum Frühjahr 1965 in hawaiianischen Gewässern. Der Zerstörer kehrte nach Pearl Harbor zurück und segelte dann zu einem sechsmonatigen Einsatz im westlichen Pazifik. Im Herbst dampfte John S. McCain vor Südvietnam. Am 24.November 1965 beschoss sie vietnamesische Stellungen. Zwei Tage später segelte sie nach Hongkong und beendete das Jahr in Japan. Nach weiteren Operationen im Fernen Osten Anfang 1966 kehrte John S. McCain an die Ostküste der Vereinigten Staaten zurück.

Am 24. Juni 1966 wurde John S. McCain außer Dienst gestellt und betrat die Philadelphia Naval Shipyard zur Umwandlung in einen Lenkwaffenzerstörer. Sie wurde am 6. September 1969 wieder in Dienst gestellt und in DDG-36 umbenannt.