Identifizierte Studien, die Einschlusskriterien erfüllen

Insgesamt 26 kontrollierte Studien und 50 Kohortenstudien wurden unter Verwendung der beschriebenen Suchstrategie identifiziert. Nach Anwendung der Ausschlusskriterien blieben 24 kontrollierte Studien und 18 Kohortenstudien zur Überprüfung übrig. Für jedes der bewerteten Kriterien beschreiben wir das beste verfügbare Evidenzniveau zusammen mit wichtigen unterstützenden Studien. Zusammenfassungen der RCTs sind in den Tabellen dargestellt.

WIRKSAMKEIT DES IMPFSTOFFS

Zwei randomisierte, placebokontrollierte Studien an Kindern (im Alter von 10 Monaten bis 14 Jahren) liefern den Nachweis der Stufe I, dass eine Einzeldosis des VZV-Impfstoffs Varizellen bis zu sieben Jahre lang wirksam vorbeugt (Tabelle 1),26-28, obwohl Daten über drei Jahre hinaus einem großen Verlust bei der Nachbeobachtung der Studienteilnehmer unterliegen.27unterstützende Evidenz liefern drei randomisierte RCTs mit unterschiedlichen Impfstoffdosis212930 und 12 prospektive Kohortenstudien mit einer Nachbeobachtungszeit von 1-19,6 Jahren.31-42 Drei dieser Studien (jeweils mit über 2000 Probanden) untersuchten auch Jugendliche (im Alter von 13-17 Jahren, gefolgt von 1-8 Jahren).36-38 In diesen Studien wurden einige methodische Probleme festgestellt: Ein zunehmender Verlust von Probanden trat bei längerer Nachbeobachtung auf (bis zu 62%), und die selbst gemeldete Krankheit wurde zur Bestimmung der Wirksamkeit verwendet.3136-38

Bei Erwachsenen wurde die Wirksamkeit in einer nicht randomisierten kontrollierten Studie43 und in zwei prospektiven Kohortenstudien 4445 mit einer maximalen Nachbeobachtungsdauer von sechs Jahren nachgewiesen. Weitere Stufe II-2-Evidenz wird durch eine RCT bereitgestellt, die kombinierte Daten aus beiden Armen einer Studie mit zwei Dosen für Erwachsene liefert.46alle außer einer Erwachsenenstudie43 berechneten die Wirksamkeit auf der Grundlage der Selbstberichterstattung über Krankheiten. Erwachsene und Kinder, die engen Kontakt mit Varizellen haben, sind ebenfalls geschützt.2126274647

Obwohl kontrollierte Studien eine relative Risikoreduktion von etwa 100% für schwere Erkrankungen bestätigen, wurden weder in der Impfstoff- noch in der Placebogruppe Todesfälle berichtet. Keine Studie hatte bisher genügend Macht, um dieses Ergebnis zu untersuchen. Ein Bericht nach der Zulassung (Evidenzstufe III) ergab 14 Todesfälle, die zeitlich mit 9,7 Millionen Dosen Varizellen-Impfstoff zusammenhängen; Von den fünf vorgelegten Fallberichten hatte keiner den Impfstamm VZV nachgewiesen.48 Es gibt daher keine direkten Beweise, die eine Risikoreduktion der Varizellensterblichkeit infolge der Anwendung von Varizellenimpfstoffen unterstützen oder widerlegen, obwohl die verfügbaren Beweise darauf hindeuten, dass eine Reduktion wahrscheinlich ist. Daten für Unterschiede in den Krankenhausaufenthaltsraten fehlen ebenfalls.

Die schützende Wirksamkeit des Varizellen-Impfstoffs wurde in zwei placebokontrollierten RCTs bei Kindern bestimmt. Weibel et al. schätzten eine protektive Wirksamkeit von 100% über neun Monate und 98% über sieben jahre2627, während Variset al. eine protektive Wirksamkeit von 72% über einen Mittelwert von 29 Monaten feststellten.28 Eine Kohortenstudie mit geimpften und ungeimpften Kindern unter 5 Jahren ergab eine Impfwirksamkeit von 83%.42 Für die RCTs betrugen die Anfallsraten 0-3% pro Jahr im Vergleich zu 7-11% pro Jahr bei Placebo–Empfängern, wobei die zur Behandlung erforderliche Anzahl (die zur Impfung erforderliche Anzahl, um einen Fall von Varizellen zu verhindern) als 5,5-11,8 angegeben wurde. Unter der Annahme, dass Komplikationen in 1% der Varizellenfälle auftreten,1 beträgt die Anzahl der Impfungen, die erforderlich sind, um einen komplizierten Varizellenfall zu verhindern, daher 550-1180. Unterstützende Hinweise auf eine niedrige jährliche Angriffsrate bei Geimpften werden von anderen RCTs bis vier Jahre (0,3–3.6%),293049 und prospektive Kohortenstudien bis 19,6 Jahre (0,3–2,8%),313234-414445 einschließlich Jugendliche und Erwachsene bis acht bzw. sechs Jahre.36374445 Die Durchbruchkrankheit kann bei Personen, die vor der Impfung seronegativ sind, häufiger auftreten.5051 Die Exposition gegenüber Varizellen und das Alter von weniger als 14 Monaten zum Zeitpunkt der Impfung haben sich ebenfalls als Risikofaktoren für Durchbrucherkrankungen erwiesen.30

Tetravalente Impfstoffe zur Vorbeugung von Masern, Mumps, Röteln und Varizellen scheinen eine ähnliche Wirksamkeit gegen Varizellen zu haben wie Varizellen-Impfstoffe, die getrennt vom Masern / Mumps / Röteln-Impfstoff (MMR) nach 12-15 Monaten verabreicht werden (Evidenzniveau: I, 49II-1,52-54 und II-247).

In Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit des Impfstoffs wurde eine breite Palette von Impfstoffdosen verwendet (Tabelle 1). Eine RCT zeigte keinen Unterschied in der Wirksamkeit des Impfstoffs zwischen Dosen, die von 439 bis 3625 PFU variierten,29, während eine andere eine verminderte Wirksamkeit unter 1260 PFU zeigte.28 Die Studie, die keinen Unterschied zeigte, hatte eine längere Nachbeobachtungsdauer (durchschnittlich 4,3 Jahre im Vergleich zu 29 und 35 Monaten), stützte sich jedoch auf die Selbstberichterstattung über die Krankheit.29 Limet al zeigten kürzlich, dass Dosen von weniger als 501-631 PFU häufiger zu Durchbrucherkrankungen führten als Dosen von 7943-10 000 PFU.30

Der Schutz vor Windpocken wird bei Kindern durch eine einzige Injektion ohne weitere Erhöhung des Schutzes mit mehr Dosen erreicht (Tabelle 1). Ein direkter Vergleich der Impfstoffwirksamkeit für ein oder zwei Injektionsschemata wurde bei Jugendlichen oder Erwachsenen nicht durchgeführt. Die verfügbaren Daten bei Jugendlichen stammen aus drei prospektiven Kohortenstudien mit einer einzigen Injektion, 36-38 und einer RCT mit zwei Injektionen bei allen Teilnehmern (in unterschiedlichen Intervallen und Dosen).46 Alle drei Studien fanden Hinweise auf Schutz (alle Beweise der Stufe II-2). In ähnlicher Weise zeigt eine kleine kontrollierte Studie bei Erwachsenen, dass eine einzelne Injektion Schutz bietet (Nachweis der Stufe II-1),43 während drei prospektive Studien, die Nachweis der Stufen II-1 und II-2 liefern, darauf hindeuten, dass zwei Injektionen im Abstand von vier oder acht Wochen wirksam sind.44-46

Der Spiegel des VZV-Antikörpers sechs Wochen nach der Impfung scheint mit der Wirksamkeit bei der Verhinderung nachfolgender Varizellen bis zu 10 Jahren bei Kindern und Jugendlichen korreliert zu sein (Nachweis der Stufe II-2).3238 Hohe Serokonversionsraten von 94-100% wurden sechs bis acht Wochen nach einmaliger VZV-Impfung bei kindern2628 und zwei Dosen bei Jugendlichen und Erwachsenen gezeigt (Evidenzstufe I).4655 Eine Studie von Ndumbeet al legt nahe, dass eine einzelne Impfung bei Erwachsenen zu einer weniger häufigen Serokonversion führen kann (Evidenzstufe II-2).43 Dies wird durch zwei prospektive Kohortenstudien gestützt, in denen bei Probanden, die älter als 12 Jahre waren, eine Serokonversion von 79-82% nach einer Dosis festgestellt wurde, verglichen mit 94-100% nach zwei Dosen.3744 Es wurde gezeigt, dass sich die Dauer der Serokonversion bei Kindern nach einer Einzeldosis des Impfstoffs bis zu sechs Jahre lang 100% nähert2729 und bei Jugendlichen und Erwachsenen nach zwei Dosen zwei Jahre lang (Evidenzstufe I).46

NEBENWIRKUNGEN DER IMPFUNG

RCTs bei Kindern zeigen keinen Anstieg der Fieberraten oder varizellenartigen Hautausschläge mit Varizellenimpfung gegenüber Placebo (Tabelle 2).262856 Eine RCT fand eine Zunahme der lokalen Reaktionen (mild und gut verträglich) bei Impfstoffempfängern,26 während eine andere kleinere Studie keinen Unterschied fand.56 Die Fieberraten variierten zwischen 0% und 36%, abhängig von der Definition des Fiebers und der Dauer der Nachsorge. Reaktionen an der Injektionsstelle traten bei 7-30% auf, und weniger als 5% der Impfstoff- und Placebo-Empfänger hatten einen leichten, varizellenartigen Ausschlag. RCTs bei Erwachsenen geben ähnliche Ergebnisse.465557 Eine höhere Dosis in PFU scheint nicht zu einer größeren Häufigkeit von Nebenwirkungen zu führen.212958 Kontrollierte Studien, in denen VZV-Impfstoff allein mit tetravalentem MMR-VZV verglichen wurde, zeigten ebenfalls keinen Anstieg der Nebenwirkungen.47495256 Schließlich scheint eine zweite Impfstoffdosis weniger Reaktionen zu verursachen als die erste.314657keine schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden in kontrollierten Studien berichtet. Eine Überprüfung von 89 000 Geimpften, die einer Gesundheitsorganisation angehörten, ergab keine schwerwiegenden Reaktionen 59, während Wiseet al. eine zeitlich bedingte Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse von 2,9 / 100 000 Dosen feststellte.48

ÜBERTRAGUNG VON VARIZELLEN VON GEIMPFTEN PERSONEN AUF ANDERE

Keine klinischen Studien haben gezeigt, dass die Übertragung von VZV immunkompetente Personen. Eine placebokontrollierte RCT fand Serokonversion, aber keine Krankheit in 3/439 Placebo geimpften Geschwistern von 465 VZV-Impfstoffempfängern.26 Es kann zu einer natürlichen Infektion oder subklinischen Ausbreitung des Impfvirus gekommen sein. In einer kleinen kontrollierten Studie fanden Asano et al. keine Hinweise auf eine Übertragung oder Verstärkung bei ungeimpften seronegativen und seropositiven engen Kontakten.60 Schließlich fand eine prospektive Studie mit 37 geimpften Geschwistern von 30 Krebspatienten auch keine Hinweise auf eine Varizellenübertragung.61 Es wurden jedoch selten Fälle von Übertragung von Erwachsenen und Kindern mit varizellenähnlichem Hautausschlag nach der Impfung berichtet.62-64 Brunell und Argaw berichteten kürzlich über die Übertragung des Impfstammvirus von einem geimpften Kind mit Zoster auf ihre geimpften Geschwister, was zu leichten Windpocken führte.65 In einem Bericht nach der Zulassung, in dem passive Überwachungsmethoden verwendet wurden, wurden auch nur sehr wenige Fälle einer möglichen Übertragung von Impfstämmen festgestellt („größtenteils durch PCR nicht bestätigt“) (Evidenzstufe III).48 Obwohl es sich nicht um eine Komplikation der Impfung handelt, wurde über die Übertragung einer (nicht impfstoffbedingten) Durchbruchskrankheit des Wildtypvirus zwischen geimpften Geschwistern berichtet (Rate 12,2%).36 Die Krankheit war sowohl in primären als auch in sekundären Fällen mild.

Es gab keine klinischen Studien zur VZV-Impfung während der Schwangerschaft. Ein Bericht über unbeabsichtigte Verabreichung bei sieben schwangeren Frauen (6-31 Schwangerschaftswochen) beschreibt die Entbindung von zwei gesunden Säuglingen mit zwei abgeschlossenen Schwangerschaften.66 Im März 2000 wurden im Register Varivax in pregnancy 21 Fälle unbeabsichtigter Impfungen während der Schwangerschaft gemeldet, darunter diese sieben Frauen. Von den 20 prospektiv eingeschriebenen Schwangerschaften hatten 16 Geburtsergebnisse: 14 Schwangerschaften führten zu normalen Säuglingen und zwei hatten spontane Abtreibungen (persönliche Kommunikation, Dr. J. Seward, Zentren für Krankheitskontrolle und Prävention, März 2000). Wiseet al berichtete keine Fälle von angeborenen Varizellen bei Säuglingen von 87 Frauen, die versehentlich während der Schwangerschaft mit einem passiven Überwachungssystem geimpft wurden (Evidenzstufe III).48 Obwohl es wahrscheinlich ist, dass die Übertragungsrate des VZV-Impfstoffs in der Schwangerschaft niedriger ist als bei Wildtyp-VZV, liegen derzeit keine ausreichenden klinischen Daten vor, um zu bestätigen, ob die Impfrisiken geringer sind als die eines angeborenen Varizellensyndroms, Zoster und Varizellen aufgrund einer Wildtyp-VZV-Infektion in der Schwangerschaft.

RISIKO VON HERPES ZOSTER NACH DER IMPFUNG

Nur eine placebokontrollierte RCT hat sich zum Risiko von Zoster nach der Impfung geäußert: Nach neun Monaten (732 Personenjahre) wurden weder bei Placebo- noch bei Impfstoffempfängern Fälle festgestellt.26EINE einzige prospektive Kohortenstudie mit Kindern berichtete über einen leichten Fall von Zoster bei einem von 854 Kindern (Dauer der Nachbeobachtung unbekannt).67 Andere Kohortenstudien berichten über keinen Zoster für bis zu 19 Jahre 7 Monate oder 3277 Personenjahre nach der Impfung.33-3539416869 Es sind jedoch vereinzelte Fallberichte bei Kindern aufgetreten. Zwei leichte Fälle von Zoster (kein Virus isoliert) wurden bei gesunden Kindern (im Alter von 2 und 4 Jahren) nach der Impfung mit Oka / Merck-Impfstoff berichtet,70 und eine Rate von 21 Fällen pro 100 000 Personenjahre wurde für Oka / Merck-Empfänger zu diesem Zeitpunkt geschätzt, verglichen mit einer erwarteten Rate von 77 pro 100 000 Personenjahre bei Kindern im schulpflichtigen Alter nach natürlichen Windpocken. Im Jahr 1992 schätzte White, dass 14 Fälle pro 100 000 Geimpften (alle mild) über neun Jahre der Oka / Merck-Impfung in den USA aufgetreten waren.71 Eine bevölkerungsbezogene Studie über einen längeren Zeitraum ergab eine Rate von 42 pro 100 000 bei ungeimpften Kindern (20 pro 100 000 bei Kindern unter 5 Jahren).72 Zuletzt schlägt das US-amerikanische System zur Meldung unerwünschter Ereignisse nach der Zulassung von Impfstoffen eine Rate von 2, 6 / 100 000-Impfstoffdosen vor.73

Zwei erwachsene Kohortenstudien haben das Auftreten von Zoster sechs Jahre nach der Impfung beschrieben. Gershon et al geimpften 187 Varizellen-anfällige Erwachsene und berichteten über einen Fall von Zoster, der durch Wildtyp-Virus nach sechs Jahren verursacht wurde (1/1122 Personenjahre).4474 Levin et al. berichteten über eine ähnliche Rate wie in einer ungeimpften Population für Personen über 55 Jahre, die zuvor Varizellen hatten und eine Varizellenimpfung erhielten (10/130 Geimpfte oder 1/100 Personenjahre).75 In allen Fällen war die Krankheit mild.Interessant ist, dass ein kürzlich erschienenes Papier unter Verwendung mathematischer Modelle einen kurz- bis mittelfristigen Anstieg von Zoster nach der Impfung vorhersagte, wenn die Varizellenexposition wichtig ist, um eine Reaktivierung zu verhindern, obwohl eine Verringerung längerfristig wahrscheinlich war (Evidenzstufe III).76

Somit gibt es faire Beweise dafür, dass es eine reduzierte Inzidenz von Herpes zoster bei Geimpften gibt. Belege aus Studien mit Leukämieimpften stützen diese Aussage.77-79

VERSCHIEBUNG DES VARIZELLENALTERS

In den 20 Jahren vor der Anwendung des VZV-Impfstoffs gab es einen Trend zu einem zunehmenden Alter von Varizelleninfektionen.1780 Ein theoretisches Risiko einer Varizellenimpfung besteht darin, dass eine routinemäßige VZV-Impfung bei Kindern diesen Trend verstärken kann; das ist eine Aufwärtsverschiebung der verbleibenden Varizellenfälle, die zu mehr erwachsenen Varizellen mit höheren Komplikationsraten führt, insbesondere wenn die Immunität bei Geimpften nicht lange anhält. Mathematische Modelle, die davon ausgehen, dass die Exposition gegenüber Varizellen eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Immunität und der Verhinderung der Reaktivierung von VZV spielt, legen nahe, dass eine weit verbreitete Impfung von Kindern unter bestimmten Bedingungen zu einem erhöhten Zoster bei Erwachsenen führen kann.81 Obwohl das Modell von Hallor et al. eine Verschiebung des Alters der verbleibenden Varizellenfälle hin zu älteren Personen (mit höheren Komplikationsraten) vorhersagte, wurde eine allgemeine Verringerung der Anzahl der Fälle bei Erwachsenen mit verringerter Gesamtmorbidität und Krankenhausaufenthalten vorhergesagt.23 Ein erweitertes Modell, das von Briss et al. entwickelt wurde, prognostizierte auch eine Verringerung der Inzidenz und Morbidität von Varizellen.76 Derzeit fehlen jedoch klinische Beweise, um einige der Annahmen dieser Modelle zu stützen, einschließlich der Rolle der Exposition gegenüber Wildtyp-Varizellen und der Varizellenimpfung bei der Aufrechterhaltung des Langzeitschutzes gegen Varizellen und Zoster bei Erwachsenen. Darüber hinaus haben mehrere Studien gezeigt, dass die Verabreichung von Varizellen-Impfstoff die zellvermittelte Immunität gegen Varizellen bei älteren Menschen erhöht, einschließlich einer kürzlich durchgeführten RCT von Berger und Kollegen.5582-84 Wenn der weit verbreitete Impfstoffgebrauch zu einem verringerten Risiko einer Varizellenexposition führt, könnte die Impfung von Erwachsenen durch Stärkung der Immunität nützlich sein. Diese Ansicht wird von Krause und Klinman unterstützt, die eine Reaktivierung mit Abnahme der fallenden Antikörpertiter nach der Impfung zeigten.51

KOSTENWIRKSAMKEITSDATEN FÜR VARIZELLEN-IMPFSTOFF

Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt, um die Kostenwirksamkeit der VZV-Impfung in gesunden Populationen zu untersuchen. Simulationsstudien, die sowohl die mit Varizellen verbundenen gesellschaftlichen als auch die mit Varizellen verbundenen Gesundheitskosten untersuchten, ergaben Nettokosteneinsparungen durch Programme zur routinemäßigen VZV-Impfung für Kinder im Alter von 15 Monaten.85-90 Lieu und Kollegen,87 in einer Kosteneffektivitätsstudie unter Verwendung von Morbiditäts- und Mortalitätsdaten sowie projizierten Daten für die Impfwirkung,23 fanden eine Ersparnis von $ US5.40 für jeden Dollar, der für Routineimpfungen von Vorschulkindern ausgegeben wurde. Scuffhamet al fand eine Rendite von NZ $ 2.67 und $ 0.67 für jeden investierten Dollar, mit und ohne Einbeziehung der gesellschaftlichen Kosten.89 Die gleichzeitige Verabreichung mit MMR-impfstoff8586 und zusätzlicher Aufholimpfung bei Kindern unter 12 Jahren kann noch kostengünstiger sein.8891

Die Genauigkeit der Anamnese bei Patienten mit unsicherer oder negativer Varizellenanamnese ist eine wichtige Determinante für die Kostenwirksamkeit der VZV-Impfung bei älteren Probanden.9192 In einer Querschnittserhebung von Kindern, deren Kliniker Varicella Serotesting bestellt hatten, fanden Lieu et al. heraus, dass für alle Kinder im Alter von 7-8 Jahren und für 9-12-Jährige mit einer negativen oder wahrscheinlich negativen Varizellenanamnese (bestimmt durch Telefoninterview der Eltern) die präsumptive Impfung der kostengünstigste Ansatz war.93 Für 9- bis 12-Jährige mit einer unsicheren Varizellenanamnese war jedoch der Serotest, gefolgt von einer Impfung derjenigen, die negativ auf VZV waren, der kostengünstigste Ansatz. Serotests unabhängig von der Vorgeschichte erwiesen sich auch als die kostengünstigste Strategie für Jugendliche, obwohl die klinische Wirksamkeit etwas geringer war als bei einer vermutlichen Impfstrategie.91die Hinweise auf eine steigende Seronegativität bei Erwachsenen, unabhängig vom Herkunftsland, deuten auf einen potenziellen Kostenvorteil von Impfprogrammen für Erwachsene in anfälligen Bevölkerungsgruppen hin.18 Grayet al fanden heraus, dass die Serotestung von erwachsenen Mitarbeitern des Gesundheitswesens mit einer negativen oder unsicheren Varizellenanamnese der kostengünstigste Impfansatz war.94 Dieser Ansatz wird auch durch mathematische Modelle unterstützt9596 und eine Kohortenstudie von 1998 an amerikanischen Soldaten.92 Routinemäßiges pränatales Screening mit postpartaler Impfung anfälliger Frauen kann ebenfalls kostensparend sein.97

METHODISCHE QUALITÄT DER STUDIEN

Die Qualität der Evidenz in den in diese Analyse einbezogenen Studien war im Allgemeinen gut. Es wurden jedoch eine Reihe methodischer Probleme festgestellt. Der Verlust von Probanden aus der Analyse war manchmal beträchtlich, insbesondere wenn die Dauer der Nachbeobachtung sieben Jahre oder mehr betrug. Dies geschah in einer RCT27 und mehreren prospektiven Kohortenstudien.34356869 Andere Studien stützten sich auf die Selbstberichterstattung der VZV-Krankheit an die Ermittler, 29464952während gelegentliche Studien nur Impflingen folgten, die anfänglich serokonvertiert waren.27 Die einzige RCT, die die Rate von Herpes zoster bei Geimpften untersuchte, basierte auf einer sehr kurzen Nachbeobachtungszeit.26 Diese Verzerrungen könnten möglicherweise zu einer Überschätzung der Impfstoffwirksamkeit führen, indem die tatsächliche Anzahl der Fälle unterschätzt wird. Die Ergebnisse der Studien waren jedoch unabhängig vom Studiendesign oder der Dauer der Nachbeobachtung konsistent, was auf einen echten Effekt hindeutet.

Die Studienteilnehmer stammten im Allgemeinen aus sozioökonomischen Verhältnissen der oberen Mittelschicht. Da Varizellen etwa 95% der Personen unter 20 Jahren betreffen, die in einem gemäßigten Klima leben14, ist es unwahrscheinlich, dass die Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse beeinträchtigt wird.

Alle Kostenwirksamkeitsstudien basierten auf Simulationen. Die Erhebung von Daten aus klinischen Studien und von Zentren, in denen die Verwendung von Impfstoffen jetzt zugelassen ist, wäre erforderlich, um die Grundannahmen der vorgeschlagenen Modelle für die VZV-Epidemiologie von Impfstoffen und Wildtyp-VZV sowie die geschätzten Kosten von Impfprogrammen zu bestätigen. Keine klinischen Studien haben Krankenhausaufenthaltsraten oder Mortalität als Ergebnisse untersucht.