Varianten mit unsicherer Signifikanz (VUS) sind ein Aspekt von Gentests, der oft als Herausforderung angesehen wird. Wie erkläre ich meinem Patienten dieses Ergebnis? Verändert dieses Ergebnis die Art und Weise, wie ich mit einem Patienten umgehe? Die leitende Genetikerin Jennifer Schleit beschrieb, warum Varianten als VUS klassifiziert werden und was getan werden kann, um die Neuklassifizierung voranzutreiben.

Was ist, wenn es ein VUS ist?

Die Klassifizierung von genetischen Varianten, basierend auf den ACMG-Richtlinien, ist in der Regel ein fünfstufiges Schema, das die Quantität und Qualität der Evidenz beschreibt, die benötigt wird, um die Variante als pathogen, wahrscheinlich pathogen, eine Variante mit unsicherer Signifikanz (VUS), wahrscheinlich gutartig oder gutartig zu klassifizieren. Wenn die Klassifizierung der Variante als VUS erfolgt, bedeutet dies, dass zum Zeitpunkt der Interpretation keine ausreichenden Beweise vorlagen, um festzustellen, ob die Variante mit einer Krankheit zusammenhängt oder nicht.

„Es kann sein, dass die fragliche Variante selten ist, aber bei betroffenen Personen nicht identifiziert wurde. Oder die identifizierte Variante kann ein anderer Mechanismus sein, als für dieses Gen bekannt ist. Zum Beispiel eine Deletion in Genen, bei denen nur Funktionsgewinn berichtet wurde. Daher können wir nicht sicher sein, ob die fragliche Variante eine klinische Bedeutung hat „, sagte Schleit.

Wenn die Variante bei erkrankten Personen berichtet wurde, die Variante aber auch bei einer großen Anzahl gesunder Kontrollpersonen auftritt, ist es oft schwierig festzustellen, ob dies eine verringerte Penetranz der Variante darstellt oder ob es sich bei der Variante um eine häufige gutartige Variante handelt, die in klinischen Gentests identifiziert wurde und fälschlicherweise einem Phänotyp zugeordnet wird.

„Gemäß den ACMG-Richtlinien sollte ein VUS nicht bei der klinischen Entscheidungsfindung verwendet werden. Wenn bei einem Patienten ein VUS festgestellt wird, sollten alle klinischen Entscheidungen auf der persönlichen und familiären Vorgeschichte basieren und nicht auf dem Vorhandensein des VUS „, unterstrich Schleit.

Schleit betonte weiter, dass ACMG empfiehlt, Folgetests durchzuführen, um zusätzliche Beweise zu generieren, die eine Neuklassifizierung dieser Varianten ermöglichen könnten.

„Wir können die klinische Bedeutung einer Variante im Moment nicht verstehen, aber es gibt eine sehr reale Möglichkeit, dass die Variante die Erklärung für den Patienten ist.“

Was kann ich tun, um bei der Umklassifizierung zu helfen?

Im Laufe der Zeit, wenn mehr Beweise verfügbar werden, können Varianten neu klassifiziert werden.

„Patienten mit einem ähnlichen Phänotyp können mit derselben Variante identifiziert werden. Dies wäre ein zusätzlicher Beweis, der dann verwendet werden könnte, um die Neuklassifizierung zu unterstützen „, sagte Schleit.

Darüber hinaus können Studien zur Familientrennung Hinweise auf eine Umklassifizierung liefern.“Auch die Sequenzierung normaler Kohorten aus bisher nicht getesteten ethnischen oder geografischen Populationen, der Abschluss funktioneller Studien oder die Entdeckung zusätzlicher Varianten desselben Typs können die Neuklassifizierung unterstützen“, sagte Schleit.

Schleit sagte, dass die Reklassifizierung ein kollaborativer Prozess zwischen dem Labor und dem Kliniker ist.“Zunächst sind klinische Informationen über den Patienten, einschließlich detaillierter Phänotypinformationen und der relevanten Familienanamnese, für die klinische Interpretation sehr wichtig“, sagte Schleit.

„Es ist vorteilhaft, die Familiengeschichte zu betrachten, um zu sehen, ob Segregationsstudien informativ sein könnten. Stimmt die Familiengeschichte mit dem Vererbungstyp für dieses Gen überein? Gibt es andere betroffene und nicht betroffene Familienmitglieder, die getestet werden könnten?,“ Schleit aufgelistet.

Auch entfernt verwandte betroffene Personen können wirklich starke Beweise liefern. Wenn Sie Personen haben, die Cousins sind, und Sie können zeigen, dass es eine Trennung zwischen den beiden Individuen des Phänotyps gibt.

Eine wichtige Sache, die man bei der Betrachtung von Familienstudien beachten sollte, ist jedoch das Alter des Krankheitsbeginns.“Wenn Ihr Patient beispielsweise eine später einsetzende Krankheit hat, die sich später im Leben manifestiert, beispielsweise in den 40er oder 50er Jahren, ist es in dieser Situation nicht sinnvoll, junge Familienmitglieder zu testen, es sei denn, sie zeigen Anzeichen der Krankheit. Das Labor kann die VUS bei diesen jungen Familienmitgliedern identifizieren, aber sie sind möglicherweise zu jung, um zu sagen, ob sie den Phänotyp entwickeln werden. In diesen Situationen liefert das Testen jüngerer Familienmitglieder keine Beweise für eine Neuklassifizierung „, beschrieb Schleit.

In einigen Fällen sind möglicherweise nicht genügend Informationen über das Gen selbst bekannt. „Gene von unsicherer Bedeutung benötigen noch mehr Beweise, um eine Krankheitsgenassoziation nachzuweisen. Dies kann aus zusätzlichen Familien oder aus funktionellen Studien usw. stammen.“Schleit fuhr fort, betonte aber, dass eine Umklassifizierung in vielen Fällen einfach noch nicht möglich sei.

„Manchmal kann es nur eine Frage des Wartens sein. Mit der Zeit können neue Beweise entdeckt werden, die eine Neuklassifizierung unterstützen.“

Konkrete Vorteile der Reklassifizierung für die genetische Gemeinschaft: „Transparenz in der Berichterstattung ist extrem wichtig“

Damit sich das Wissen ansammelt, ist es wichtig, dass Wissenschaft, Gesundheitseinrichtungen und Industrie zusammenarbeiten und zusammenarbeiten, um genetische Daten zu melden und funktionelle Studien abzuschließen. Schleit gibt ein Beispiel aus dem JPH2-Gen. Varianten in diesem Gen wurden aufgrund eines unzureichenden Verständnisses der Rolle des Gens bei Herzerkrankungen häufig als VUSs eingestuft. Ein kürzlich veröffentlichter Bericht, der die Segregation von JPH2-Varianten mit hypertropher Kardiomyopathie in sechs Familien beschreibt, hat es nun ermöglicht, Varianten von VUS zu wahrscheinlich pathogen und weiter zu pathogen umzuklassifizieren. 1

„In der Studie von Vanninen et al. die Zusammenarbeit zwischen Patientenversorgung, Forschung und dem diagnostischen Labor ermöglichte eine eingehende Analyse der Krankengeschichte der Patienten und ihrer Familien, die mit ihren genetischen Testergebnissen kombiniert werden konnte.“

Abschließend war Schleit der Ansicht, dass Transparenz in der Berichterstattung äußerst wichtig ist, um eine Neuklassifizierung zu ermöglichen.

„Labore müssen detaillierte Interpretationen vorlegen, in denen alle Beweise, die zur Klassifizierung der gemeldeten Varianten verwendet wurden, oder technische Einschränkungen, die in die Tests einbezogen werden könnten, aufgeführt sind. Auf diese Weise ist es einfacher, nach neuen relevanten Publikationen für die Variante oder das Gen Ausschau zu halten oder sogar einen Forscher zu kontaktieren, der dieses Gen oder diese Störung untersucht „, sagte Schleit.

Wenn man Glück hat, könnte eine solche Zusammenarbeit zu weiteren, klinisch wirkungsvollen Studien führen.