Diskussion

Die spontane vaginale Entbindung erfordert starke, koordinierte Kontraktionen der Gebärmutter, um den Fötus durch den Geburtskanal zu treiben. In einigen Fällen können Kontraktionen eine Kompression der Blutgefäße verursachen, die den Uterus versorgen. Die episodische Natur dieses Prozesses löst wahrscheinlich eine Kette von Reperfusions–Ischämie-Ereignissen aus, die zur Erzeugung von ROS führen. Tatsächlich produziert das menschliche Myometrium ROS, dessen Spiegel während der Wehen erhöht sind (Zyrianov et al. 2003). Darüber hinaus ist das menschliche Myometrium mit enzymatischen Spülsystemen (SOD, CAT, Glutathionperoxidase) ausgestattet, die die potenziell destruktiven Wirkungen von ROS minimieren (Telfher et al. 1997, Matharoo-Ball & (2003).

In dieser Studie haben wir die Hypothese untersucht, dass ROS die Kontraktilität des menschlichen Myometriums verändern und dass dies zur Störung regelmäßiger koordinierter myometrialer Kontraktionen während des Arbeitsprozesses beitragen kann. Nach unserem besten Wissen ist dies die erste Studie, die die direkten Auswirkungen von O2− Anion und H2O2 auf die kontraktilen Eigenschaften des menschlichen Myometriums untersucht. Unsere Ergebnisse liefern Hinweise darauf, dass H2O2 eine Abnahme der Kontraktionen des nicht arbeitenden menschlichen Myometriums verursachte, die nach Zugabe von CAT erheblich reduziert wurde. Paradoxerweise Cherouny et al.(1989) unter Verwendung trächtiger Ratten-Myometriumsegmente zeigten, dass H2O2 die Kontraktilität verbesserte und dass dieser Effekt gleichzeitig mit einer erhöhten Prostaglandin-F2a- und -E2-Freisetzung auftrat. Die Diskrepanz zwischen unserer Studie und der von Cherouny et al.(1989) könnten durch Speziesunterschiede in der Kontrolle der Myometriumfunktion, Schwangerschaft und Geburt erklärt werden.

Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass H2O2 seine Wirkung durch viele zelluläre Ziele ausüben kann, zu denen Membran-Ionenkanäle gehören. Erhöhte i-Spiegel, die den Zelltod auslösen, wurden mit H2O2 in Verbindung gebracht, das auf einen nicht selektiven Kationenkanal in RATTENCRI-G1-Zellen wirkt (Herson et al. 1999). Erhöhte i-Spiegel, die durch H2O2 hervorgerufen werden, können jedoch auch BKCa-Kanäle aktivieren, um die Entspannung zu fördern, wie in canine trachealis gezeigt (Janssen et al. 2000). BKCa-Kanäle werden in Myometriumzellen mit hoher Dichte exprimiert und sind wichtige Effektormoleküle, die die Entspannung vermitteln. Unsere Beobachtung, dass die Vorbehandlung von myometrialen Streifen mit 1 mm TEA, einer extrazellulären Konzentration, die spezifisch BKCA-Kanäle blockiert (Khan et al. 1993), überwanden nicht die H2O2-induzierten Relaxationshinweise auf die Beteiligung anderer Mechanismen. In der caninen Trachealis wird angenommen, dass durch H2O2 und OH • ausgelöste Relaxationen über verschiedene Ionenkanal-Subtypen wirken (Janssen et al. 2000). Es ist daher möglich, dass die in unserer Studie aufgedeckten H2O2-Effekte in ähnlicher Weise mehr als ein bestimmtes ROS betreffen, das zur Modifizierung der Uterusfunktion wirkt.Experimentelle Hypoxie ist mit einer Verringerung der Kraft der myometrialen Kontraktionen verbunden, aber es ist alles andere als klar, wie und warum Uteruskontraktionen während einiger Arbeiten abnehmen. Obwohl dies zweifellos zum Teil auf den übermäßigen Energiebedarf der Gebärmutter zur Unterstützung der Wehen sowie auf die Kraft der Kontraktionen zurückzuführen ist, stellten wir die Hypothese auf, dass zelluläre Schäden an kontraktilen Elementen aufgrund der ROS-Aktivität an Muskelzellen diese Kaskade stören würden. Unsere eigenen Beobachtungen legen nahe, dass kurze hypoxische Beleidigungen die Kontraktionskraft menschlicher Myometriumstreifen reversibel reduzieren. Eine längere Exposition gegenüber Hypoxie (>40 min) führte jedoch zu einer Aufhebung der myometrialen Kontraktionen (A Y= & R N Khan, unveröffentlichte Beobachtungen) im Einklang mit unseren Daten, die eine Abnahme der Uteruskontraktilität mit O2− Anion zeigten. Dieser Befund stimmt auch mit einer Reihe von Studien überein, die über veränderte kontraktile Eigenschaften bei caniner Trachealis berichten (Janssen et al. 2000), Meerschweinchen-Trachea (Matyas et al. 2002) und Rattendiaphragma (Callahan et al. 2001) glatte Muskulatur. Es ist bezeichnend, dass die Entspannung, die durch O2−Anion mit dialysiertem XO erzeugt wurde, viel geringer war als die mit nicht-dialysiertem XO und betonte die Bedeutung ordnungsgemäßer Kontrollen. Im Gegensatz dazu Masumoto et al.(1990) berichteten über O2-induzierte Erhöhungen von I im menschlichen Myometrium. Sie postulierten, dass dies zu einer verbesserten myometrialen Kontraktilität führen würde. Diese gegensätzlichen Beobachtungen können jedoch durch die unterschiedlichen Techniken erklärt werden, die in den beiden Studien verwendet wurden, in denen Masumoto et al.(1990) verwendeten digitale Mikroskopie, um die Veränderungen der i-Konzentrationen zu bewerten, während die vorliegende Studie die Auswirkungen von HX / XO direkt auf myometriale Kontraktionen untersuchte. In: Masumoto et al.(1990) verwendeten auch enzymatisch dispergierte Zellen, daher ist es schwierig, diese Befunde einfach auf Gewebestreifen auszudehnen, die wahrscheinlich intakte Signalwege aufweisen. Es ist auch möglich, dass endogenes O2- spontan zu H2O2 dismutiert. Im Gegensatz zu undurchlässigem O2- Anion durchquert H2O2 biologische Membranen relativ leicht, was bedeuten kann, dass die Wirkungen von H2O2 auf isolierte Zellen wahrscheinlich schneller sind. Dies würde unsere Feststellung unterstützen, dass sowohl H2O2 als auch O2− die myometriale Funktion beeinträchtigen. Die fehlende Wirkung von SOD / CAT auf kontrahierende Gewebestreifen ohne HX / XO deutet darauf hin, dass die antioxidative Kapazität in unseren Myometriumpräparaten bei der Entfernung von ROS hochwirksam ist. Dies wird durch unsere Ergebnisse gestützt, dass menschliches Myometrium hohe Konzentrationen von Cu / Zn-SOD und CAT exprimiert (Matharoo-Ball & Khan 2003).

Wenn die ROS-Produktion die Auffangkapazität der myometrialen antioxidativen Abwehr übersteigt, kann oxidativer Stress mit der Folge von Zellfunktionsstörungen und Gewebeschäden auftreten. Die Schwere der Muskelermüdung bei längerer Wehen wird durch die Wirkung von ROS verstärkt. Eine der schädlichen Folgen von ROS-Schäden, die Lipidperoxidation, führt zu einer veränderten Membranfluidität und einer lokalen Membranstörung der Lipiddoppelschicht, die native Signalnetzwerke stören und dadurch die Muskelfunktion beeinträchtigen kann. Ein verbessertes Verständnis der physiologischen Signalwege, die die ROS-vermittelten Auswirkungen auf die Uteruskontraktilität modulieren, wird dazu beitragen, die komplexen Prozesse zu definieren, die der Geburt zugrunde liegen (Term und Preterm). Dies kann zu neuen wissenschaftlichen Ansätzen führen, um dysfunktionale Arbeit zu bewältigen, möglicherweise durch Begrenzung der ROS-Produktion durch Stimulation enzymatischer oder nicht-enzymatischer antioxidativer Wege.

Die Auswirkungen von H2O2 und O2−Anion auf die myometriale Kontraktilität unterstreichen die komplexen Wechselwirkungen, die zwischen der ROS-Signalisierung und der Kontrolle der Muskelfunktion im schwangeren menschlichen Myometrium bestehen. Die Entschlüsselung der Wege, über die diese Oxidationsmittel wirken, kann neue therapeutische Möglichkeiten in der Geburtshilfe eröffnen.