Zanamivir wurde erstmals 1989 von Wissenschaftlern unter der Leitung von Peter Colman und Joseph Varghese am australischen CSIRO in Zusammenarbeit mit dem Victorian College of Pharmacy und der Monash University hergestellt. Zanamivir war der erste der Neuraminidase-Inhibitoren. Die Entdeckung wurde ursprünglich vom australischen Biotechnologieunternehmen Biota finanziert und war Teil des laufenden Programms von Biota zur Entwicklung antiviraler Wirkstoffe durch rationales Wirkstoffdesign. Seine Strategie beruhte auf der Verfügbarkeit der Struktur der Influenza-Neuraminidase durch Röntgenkristallographie. Bereits 1974 war bekannt, dass 2-Desoxy-2,3-didehydro-N-acetylneuraminsäure (DANA), ein Sialinsäureanalogon, ein Inhibitor der Neuraminidase ist.Computational Chemistry Techniken wurden verwendet, um das aktive Zentrum des Enzyms zu untersuchen, in einem Versuch, Derivate von DANA zu entwerfen, die fest an die Aminosäurereste der katalytischen Stelle binden würden, so dass sie potente und spezifische Inhibitoren des Enzyms wären. Die GRID-Software von Molecular Discovery wurde verwendet, um energetisch günstige Wechselwirkungen zwischen verschiedenen funktionellen Gruppen und Resten im katalytischen Standort Canyon zu bestimmen. Diese Untersuchung zeigte, dass im aktiven Zentrum der Neuraminidase eine negativ geladene Zone auftritt, die sich an der C4-Hydroxylgruppe von DANA ausrichtet. Diese Hydroxylgruppe wird daher durch eine positiv geladene Aminogruppe ersetzt; die 4-Amino-DANA erwies sich aufgrund der Bildung einer Salzbrücke mit einer konservierten Glutaminsäure (119) im aktiven Zentrum als 100-mal besser als DANA als Inhibitor. Es wurde auch festgestellt, dass Glu 119 sich am Boden einer konservierten Tasche im aktiven Zentrum befindet, die gerade groß genug ist, um die größere, aber basischere Guanidinfunktionsgruppe aufzunehmen. Zanamivir, ein analoger Inhibitor der Neuraminidase im Übergangszustand, war das Ergebnis.Da Biota ein kleines Unternehmen war, verfügte es nicht über die Ressourcen, um Zanamivir selbst auf den Markt zu bringen. Im Jahr 1990 wurden die Zanamivir-Patentrechte an Glaxo, jetzt GlaxoSmithKline (GSK), lizenziert. Die Lizenzvereinbarung berechtigt Biota, eine Lizenzgebühr von 7% auf den Verkauf von Zanamivir durch Glaxo zu erhalten.

Im Jahr 1999 wurde das Produkt für die Vermarktung in den USA und Europa zur Behandlung von Influenza A und B zugelassen. Der FDA-Beratungsausschuss hatte mit 13 zu 4 Stimmen empfohlen, dass es nicht zugelassen werden sollte, da es an Wirksamkeit mangelte und nicht wirksamer war als Placebo, wenn die Patienten andere Medikamente wie Paracetamol einnahmen. Aber die FDA-Führung überstimmte den Ausschuss und kritisierte seinen Gutachter, den Biostatistiker Michael Elashoff. Die Überprüfung von Oseltamivir, die sich zu diesem Zeitpunkt ebenfalls im Genehmigungsprozess befand, wurde ihm weggenommen und einer anderen Person zugewiesen. Im Jahr 2006 wurde Zanamivir in den USA und Europa zur Vorbeugung von Influenza A und B zugelassen.

Obwohl Zanamivir der erste Neuraminidasehemmer auf dem Markt war, hatte es nur wenige Monate Vorsprung vor dem zweiten Marktteilnehmer Oseltamivir (Tamiflu) mit einer oralen Kapselformulierung.Als Zanamivir 1999/2000 zum ersten Mal in den USA vermarktet wurde, eroberte es trotz einer riesigen Werbekampagne nur 25% des antiviralen Influenza-Marktes. Am Ende dieser Saison verkaufte Tamiflu Zanamivir 3: 1. Während dieser Saison erfuhr Zanamivir weltweite Sicherheitswarnungen, die das Risiko von Bronchospasmus und Tod beinhalteten. Glaxo reduzierte dann die Vermarktung von Zanamivir, und die Dominanz von Tamiflu nahm zu. Zanamivir im Wert von mehr als 20 Millionen US-Dollar, das von Glaxo in der ersten US-Saison verkauft wurde, wurde in den nächsten beiden Saisons an das Unternehmen zurückgegeben, da die Verkäufe an Patienten weitaus geringer waren als erwartet.

Biota leitete 2004 ein Gerichtsverfahren ein, in dem Glaxos reduzierte Vermarktung von Zanamivir als Vertragsbruch geltend gemacht wurde. Biota beanspruchte etwa 700 Millionen AUD von Glaxo. Nachdem Biota vier Jahre lang versucht hatte, seinen Fall voranzutreiben und Prozesskosten in Höhe von 50 Millionen US-Dollar zu verursachen, gab das Unternehmen die Klage im Juli 2008 auf und holte nur 20 Millionen US-Dollar ein, einschließlich der Prozesskosten nach einer Mediation. Biota hatte ein früheres taktisches Angebot von Glaxo von 75 Millionen US-Dollar plus Rechtskosten abgelehnt.

Im August 2006 kündigte Deutschland an, 1,7 Millionen Dosen Zanamivir als Teil seiner Präparationsstrategie gegen die Vogelgrippe zu kaufen. „Deutschlands Kauf zeigt, dass die Länder beginnen, eine ausgewogene Sicht der Influenza-Bereitschaft zu nehmen“, sagte Simon Tucker, Forschungsleiter bei Biota in Melbourne, wo Zanamivir ursprünglich entwickelt wurde.

Im April 2009 wurden viele Fälle von Schweinegrippe (H1N1-Virus) in den USA und Mexiko gemeldet. Zanamivir ist eines von nur zwei Medikamenten, die zur Behandlung verschrieben werden. Eine im Juni 2009 veröffentlichte Studie betonte die dringende Notwendigkeit einer Aufstockung der Oseltamivir-Lagerbestände mit zusätzlichen antiviralen Arzneimitteln, einschließlich Zanamivir, basierend auf einer Bewertung der Leistung dieser Arzneimittel in dem Szenario, dass die H1N1-Schweinegrippe-Neuraminidase (NA) von 2009 die Mutation Tamiflu-Resistenz (His274Tyr) erwerben sollte, die derzeit in 99, 6% aller getesteten saisonalen H1N1-Stämme weit verbreitet ist.

Im Januar 2011 kündigte GSK an, Phase-III-Studien für intravenöses Zanamivir in einer Studie in 20 Ländern der nördlichen und südlichen Hemisphäre zu beginnen.