het maagdarmkanaal is het grootste endocriene orgaan in het lichaam en wordt verondersteld een belangrijke eetlustregulerende rol te hebben als bron van verschillende regulerende peptidehormonen.5, 15 Post-prandiale verzadiging wordt verondersteld te worden gereguleerd door een sensorisch systeem dat communiceert tussen de darm en eetlust-regulerende centra in de hersenen, met de hypothalamus verantwoordelijk voor voedingsstoffen en energie sensing en overeenkomstige aanpassingen in voedselinname.1 In de darm bestaat een reeks endocriene cellen, die verschillende hormonen synthetiseren en vrijgeven als reactie op de inname van voedingsstoffen en energie,1 en het is aangetoond dat deze hormonen de eetlust bij mensen en knaagdieren beïnvloeden wanneer ze worden toegediend op fysiologische niveaus 7,48 (Tabel 1). Onderscheid maken tussen echte verzachtende effecten en vermindering van de eetlust als gevolg van misselijkheid of gevoelens van slechte gezondheid kan mogelijk verwarren experimentele resultaten. Voedselinname wordt niet alleen beïnvloed door de voedingstoestand, maar ook door verschillende smakelijke aanwijzingen, waaronder smaak en geur.49, 50 toediening van de dosis door middel van een orale maagsonde kan worden gebruikt om potentiële afkeer van smaak en/of geur te verminderen en effectief een kritischer analyse van de resultaten van dergelijke studies mogelijk te maken. Collectief, in tegenstelling tot leptine en insuline, die zijn voorgesteld om energiestatus op lange termijn te signaleren, worden de darmhormonen verondersteld om een kritieke rol in maaltijd initiatie en beëindiging te hebben.51, 52

cholecystokinine

CCK, het eerste darmhormoon dat de eetlust aantast,blijkt de voedselinname dosisafhankelijk te verminderen bij beide ratten.bij mensen,54 en als reactie op het starten van de maaltijd, is gemeld dat de plasmaspiegels binnen 15 minuten stijgen.Binnen het maag-darmkanaal wordt CCK voornamelijk gesynthetiseerd en vrijgegeven uit de twaalfvingerige darm en het jejunum,56 waar de lokale regulerende effecten stimulatie van galblaascontractie en remming van maaglediging omvatten.Naast zijn GI-darmkanaal distributie, wordt CCK ook wijd verspreid binnen de hypothalamus, hoofdzakelijk in de mediane eminentie en ventromediale kern, en vertegenwoordigt het meest overvloedige neuropeptide in het CNS.Van Centraal toegediend CCK is aangetoond dat het de voedselinname bij knaagdieren vermindert,59 terwijl van perifere toediening is aangetoond dat het de voedselinname bij zowel knaagdieren als mensen vermindert, door een vermindering van de grootte en de duur van de maaltijd.Als gevolg hiervan is CCK onderzocht als potentieel therapeutisch doelwit voor de behandeling van obesitas.Het therapeutisch Nut van CCK kan echter worden ondermijnd door compenserende verhogingen van de maalfrequentie 61, de ontwikkeling van tolerantie na infusie (intraperitoneaal) 62 en de korte halfwaardetijd van de peptide63. Bovendien zijn de circulerende spiegels als reactie op calorische inname na een operatie met het maag-darmkanaal onveranderd gemeld.64 twee CCK receptor subtypes zijn gekarakteriseerd, met inbegrip van CCKA en CCKB, in respectievelijk het GI-darmkanaal en de hersenen.Van de twee zijn er aanwijzingen dat CCKA de belangrijkste regulator van de voedselinname is, 65 en een omkering van het remmende effect op de voedselinname na toediening van een ccka-antagonist bij ratten,66 en toegenomen honger en maaltijdgrootte bij de mens,67 zijn aangetoond. In de afgelopen jaren, het belangrijkste gebied van therapeutisch belang voor ccka receptor agonisten is geweest in de behandeling van obesitas.68 In ccka receptor knockout ratten, is er een uitgelokt toename van maaltijd grootte en resulterende begin obesitas,69 toe te schrijven aan overexpressie van NPY neuronen in de boog.Het is aangetoond dat de oraal actieve CCKA receptor agonist Gl181771X de maaglediging bij mensen veilig en effectief remt,71 maar een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek van 24 weken bij zwaarlijvige proefpersonen toonde geen netto afname van het lichaamsgewicht en geen gunstige effecten op de tailleomtrek.Dus, zoals met het therapeutische Nut van CCK toediening, ccka receptor monotherapie lijkt te houden minimale belofte als een toekomstige anti-obesitas tool. De meerderheid van het onderzoek naar het potentiële therapeutische Nut van CCK en mondeling-actieve CCK receptor ligands heeft, nochtans, in slechts het laatste decennium plaatsgevonden. Aanvullende proeven bij de mens zijn nodig om de bestaande gegevens te ondersteunen en te versterken die door zowel dier-als menselijk onderzoek worden onthuld, en toekomstige onderzoeken, misschien met gelijktijdige toediening met andere darmhormonen, kunnen gerechtvaardigd zijn.

ghreline

Het 28–aminozuurpeptidehormoon ghreline, dat voornamelijk in de maag wordt geproduceerd,is het enige tot op heden bekende orexigene darmhormoon.5 ghrelin bindt aan de receptor van secretagogue van het de groeihormoon die hoogst in de hypothalamus en hersenstam wordt uitgedrukt.Hoewel zijn signalerende mechanismen nog volledig moeten worden begrepen, is een bijzonder belangrijke rol voor de hypothalamische boog en zijn NPY/AgRP mede-expresserende neuronen gesuggereerd.De expressie van het groeihormoon secretagogue receptor is aangetoond in NPY neuronen,76 en NPY en AgRP antagonisten zijn aangetoond om ghreline-geïnduceerde voeding af te schaffen. Sinds zijn ontdekking in 1999,73 is ghrelin voorgesteld om als maaltijd initiator, gedeeltelijk toe te schrijven aan zijn machtige eetlust-bevorderende gevolgen in vrij-voedende ratten te functioneren.77 Ghrelin is ook getoond om eetlust in zowel magere als zwaarlijvige mensen te bevorderen, 78, 79 en infusie (intraveneus) in gezonde vrijwilligers, bij een concentratie gelijkend op die waargenomen na 24 h snel, is getoond om eetlust en voedselinname bij een buffet-stijlmaaltijd met bijna 30% te verhogen.1 subcutane injectie is ook aangetoond dat het de eetlust significant induceert en de voedselinname verhoogt.80 In zwaarlijvige onderwerpen, zijn het vasten ghrelin niveaus getoond om lager te zijn in vergelijking met normale gewichtscontroles en om na dieet-veroorzaakt gewichtsverlies te stijgen.81 de typisch verwachte post-prandiale daling in het doorgeven van ghrelin niveaus is ook verzwakt, of zelfs afwezig in zwaarlijvig,82 suggestief van een rol van ghrelin in de pathofysiologie van zwaarlijvigheid.83 in tegenstelling, zijn doorgevende ghrelin-niveaus gemeld als zijnde duidelijk verminderde post-GI chirurgie, waardoor potentieel het gewicht-verminderend effect van de procedure verbetert.81 sinds deze eerste studie, echter, talrijke andere studies hebben gemeld geen veranderingen 84, 85 en verhogingen 86, 87 in circulerende vasten en post-prandiale ghreline niveaus na GI chirurgie, waardoor het onvolledige begrip van het effect van de operatie op circulerende niveaus van dit orexigenic darm hormoon. Het overtuigender bewijsmateriaal voor de rol van ghrelin in energiehomeostase vereist dat de blokkade van zijn signalerende resultaten in een daling van lichaamsgewicht resulteert.88 farmacologische blokkering van ghrelin is getoond om in dalingen van voedselinname en lichaamsgewicht in knaagdieren te resulteren,77 en ghrelin – of ghrelin receptor-deficiënte knaagdieren zijn bestand tegen dieet-veroorzaakte zwaarlijvigheid.89, 90 In dieet-veroorzaakte zwaarlijvige muizen, is de selectieve ghrelinreceptorantagonist YIL-870 getoond om significante gewichtsvermindering door vet massaverlies te bevorderen, toe te schrijven aan de Centraal-bemiddelde anorexigenic gevolgen van het blokkeren van de receptor van de secretagogue van het de groeihormoon.Er is meer bewijs nodig ter ondersteuning van deze bevindingen bij de mens. Het is nu goed gevestigd dat ghrelin een rol in algemene energiehomeostase heeft, maar de wegen die zijn gevolgen en zijn rol in de gevolgen van GI chirurgie bemiddelen vereisen verdere karakterisering. De preventie van de gewichtstoename door pre-prandial receptorblokkade kan de meest veelbelovende rol van ghrelin als nuttige toekomstige anti-zwaarlijvigheid agent vertegenwoordigen.

Pancreaspolypeptide

het 36-aminozuur anorexigenisch peptide PP wordt voornamelijk gesynthetiseerd en afgegeven uit de endocriene pancreas, 15 en in mindere mate uit het colon en het rectum.5 niveaus zijn laag tijdens de nuchtere toestand en stijgen in verhouding tot de calorie-inname.De belangstelling voor de farmacologische targeting van de Y-familie van G-eiwitgekoppelde receptoren als anti-obesitas-strategie is de laatste jaren aanzienlijk toegenomen.93 hoewel PP op alle y-receptoren kan functioneren,is het getoond om de hoogste affiniteit voor de Y4 receptor te hebben, 94 met de vermindering van de voedselopname die volledig in Y4 receptor knockout knaagdieren wordt afgeschaft.Naar verluidt leidt perifeer toegediende PP tot een vermindering van de voedselinname, zowel bij knaagdieren als bij mensen.Het is ook aangetoond dat perifere PP-toediening leidt tot een stijging van het energieverbruik en een vermindering van het lichaamsgewicht bij knaagdieren,97 en een aangetoonde vermindering van de eetlust en voedselinname bij zowel magere als zwaarlijvige mensen heeft meer licht geworpen op het potentiële nut van anti-obesitas.7 de gerapporteerde eetlust-en energiebalans-modulerende effecten van PP Y4-agonisme zijn het meest in het bijzonder toegeschreven aan indirecte acties via de hersenstam, met name door modulatie van spijsverteringsprocessen, maar toch wordt aangenomen dat de hypothalamus ook een cruciale rol speelt bij PP-gemedieerde voedselinname reductie.97 de hypothalamische boog, die voor PP toegankelijk is, drukt 98 Y4-receptoren uit, en het beleid van PP over een periode van 24 h in muizen is getoond om tot een significante vermindering van NPY mRNA uitdrukking te leiden.Ondanks zijn aangetoonde anorexigenic gevolgen en zijn mogelijke anti-obesitas nut, de exacte hypothalamic kernen en downstream wegen waardoor PP Y4 agonism functies om voedselinname en lichaamsgewicht te regelen hebben, echter, nog volledig worden opgehelderd.Een recente studie bij muizen heeft de perifere PP-gemedieerde suppressie aangetoond van orexigene routes in het laterale hypothalamus gebied, of ‘Voedingscentrum’, en upregulatie van anorexigene routes in de ventromediale hypothalamus, of ‘verzadigingscentrum’.99 deze effecten werden getoond om via de Y4 receptor te worden gemedieerd, aangezien zij niet reproduceerbaar waren in de muizen van het Knockout van de Y4 receptor. Hoewel de hypothalamically-geregelde anorexigenic gevolgen van PP blijven volledig worden gekenmerkt, zou een product met de capaciteit om endogene PP productie te verhogen terwijl het vermijden van degradatie in de circulatie, of om Y4-gemedieerde signaleren te verhogen, zeker belofte als toekomstig anti-zwaarlijvigheid hulpmiddel houden.

Peptide YY

PYY, een lid van de PP-fold familie van eiwitten waartoe PP ook behoort, wordt zo genoemd vanwege de tyrosineresiduen op zowel de N – als de C-termini.100 de volledige lengte 36-aminozuurpeptide wordt samengesteld en vrijgegeven van de l-cellen van het GI-kanaal, nochtans, is het meest PYY in de omloop in de 34−aminozuur PYY3-36 vorm, die bij het n-eindpunt zijn afgekapt.De circulerende PYY3−36-spiegels worden beïnvloed door de samenstelling van de maaltijd en het caloriegehalte en worden binnen 1 uur na het voeden verhoogd.Vergelijkbaar met PP, oefent perifeer toegediende PYY3-36 zijn voedselinname-remmende effecten uit via de Y-familie van G eiwit-gekoppelde receptoren, maar met voorkeur voor de Y2-receptor.Remming van de voedselinname als reactie op toediening van een selectieve Y2-agonist 104 en verzwakking van dit remmende effect als reactie op Y2-antagonisten,hebben bewijs geleverd voor deze bevinding. Aangezien circulerende PYY3-36 niveaus vaak lager zijn in de obese toestand, is gesuggereerd dat dit kenmerk in feite een causatieve rol kan hebben in de ontwikkeling van obesitas.106 van een therapeutisch nutstandpunt, is PYY3-36 getoond om anorexigenic gevolgen in niet alleen normale gewichts individuen, maar ook in zwaarlijvige te hebben. In een studie bestaande uit zowel magere als zwaarlijvige mensen, leidde toediening van PYY3−36 (intraveneus) tot een afname van de eetlust en een beperking van bijna 30% in calorie-inname in beide groepen.107 met de anorexigenic capaciteiten van exogene PYY3-36 die volledig intact in zwaarlijvig zijn, wordt de weerstand niet verondersteld om in de zwaarlijvige staat te bestaan, en dit heeft de studies van het gewichtsverlies op langere termijn aangemoedigd die chronisch beleid impliceren. Significante verhogingen van circulerende PYY3−36 niveaus zijn ook gemeld post-GI chirurgie,108 mogelijk bijdragend aan de initiële en langdurige instandhouding van gewichtsverlies toegeschreven aan de procedure. Het is aangetoond dat de ontwikkeling van een PYY3−36 neusspray voor driemaal daagse toediening resulteert in een bescheiden gewichtsvermindering bij mensen,109 echter, bijwerkingen zoals misselijkheid en braken werden waargenomen tijdens klinische studies. Dit,naast eerder gemelde misselijkheid en geconditioneerde smaakaversie in muizen in reactie op voedselinname-verlagende dosering, heeft 110 beperkingen op het nut van PYY3−36 of Y2 receptor agonisten als anti-zwaarlijvigheid agenten geplaatst. Ontwikkeling van meer krachtige analogen, verschillende toedieningsroutes of doseringsregimes, of nieuwe combinatorische benaderingen met andere darmhormonen kan helpen het toekomstige potentieel van PYY3−36 als anti-zwaarlijvigheid therapie te ontsluiten.

Glucagon-like peptide (GLP) -1

in de darm komt GLP-1 Vrij Uit L-cellen in de dunne darm en de dikke darm in verhouding tot de ingenomen calorieën.Bij zowel magere als zwaarlijvige mensen is aangetoond dat perifeer toegediende GLP-1 anorexigene effecten heeft,waarbij andere mogelijke invloeden op de voedselinname in verband worden gebracht met een vermindering van de maaglediging en een onderdrukking van de maagzuursecretie.Van zowel centraal als perifeer toegediende GLP-1-of GLP-1-receptoragonisten is aangetoond dat ze de verzadiging verhogen, de voedselinname verminderen en gewichtsverlies bij knaagdieren en mensen bevorderen.Van 115, 116, 117 personen met obesitas is gemeld dat ze vertragingen veroorzaken in de postprandiale afgifte van GLP-1, en dus met verminderde circulerende niveaus van het peptide aanwezig zijn.Niettemin blijven ze gevoelig voor perifeer toegediende GLP-1 en de anorexigeeneffecten ervan.Net als bij PYY is aangetoond dat een GI-operatie de postprandiale GLP-1-Respons versterkt.Vanwege inactivatie en klaring door het enzym dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV) is de halfwaardetijd van GLP-1 naar schatting 5 minuten 5, waardoor een belangrijke hindernis op de weg naar het mogelijke therapeutische nut wordt gevormd. Momenteel onderzochte benaderingen tegen de korte halfwaardetijd van GLP-1 omvatten DDP-IV-remming en de ontwikkeling van stabielere GLP-1-analogen.120 de remming van DPP-IV heeft nuttige toepassingen in de behandeling van T2DM gehad,121 maar de minder veelbelovende resultaten zijn aangetoond in termen van zijn anti-zwaarlijvigheid nut.De ontwikkeling van niet-peptide-of DPP-IV-resistente GLP-1-receptoragonisten heeft daarom recentere aandacht gekregen en kan veelbelovend zijn als anti-obesitas-therapie. De GLP-1 analoog, exendin-4, ontdekt uit het gif van het Gila monster, Heloderma suspectum, 122 wordt nu onderzocht als een anti-obesitas agent bij niet-diabetische mensen. Er zijn echter minder belangrijke, maar nadelige bijwerkingen, waaronder misselijkheid en braken, gemeld, 120 waardoor het gebruik ervan beperkt wordt in termen van een maximaal toelaatbare dosis. Het zeer homologe, lange halfwaardetijd GLP-1-analoog, liraglutide, is ook aangetoond als een goed verdragen lichaamsgewichtverlagend farmacologisch middel bij mensen, maar voorbijgaande misselijkheid blijft de meest voorkomende bijwerking.117, 123 analogen met grotere gelijkenis met de menselijke vorm van GLP-1 zijn nu in proef, en de bepaling van hun werkzaamheid als anti-obesitas agenten is aan de gang.120 naast de thans onderzochte benaderingen zou toekomstig onderzoek gericht op een beter begrip van de mechanismen die betrokken zijn bij de endogene GLP-1-productie nuttig zijn. Met de bekende additieve verzachtende effecten van GLP-1 en PYY,kan het benutten van endogene GLP-1 productie ook een nieuwe combinatorische anti-obesitas aanpak opleveren.

Oxyntomoduline

vroeg werk bij ratten met een peptide met remmende werking op de maagoxyntische klieren leidt tot de komst van de naam OXM voor het nu gevestigde darmhormoon.125 OXM deelt dezelfde precursor molecule als GLP-1, wordt gecosecreteerd met GLP-1 na het voeden, en de afgifte ervan is ook evenredig met de calorie-inhoud van de maaltijd.Centraal en perifeer toegediende OXM vermindert de voedselopname en verhoogt het energieverbruik bij knaagdieren, en er zijn verminderingen van het lichaamsgewicht gemeld als reactie op chronische injecties.Perifere toediening bij de mens verhoogt de verzadiging en vermindert de voedselinname, met herhaalde injecties die leiden tot een afname van het lichaamsgewicht.128 er zijn ook gegevens beschikbaar ter ondersteuning van OXM ter bevordering van een hoger energieverbruik bij de mens.129 het anorexigenic mechanisme van actie van OXM blijft onduidelijk en zijn rol in de pathogenese van obesitas is grotendeels niet onderzocht.120 bovendien moet nog een specifieke OXM-receptor worden ontdekt.Aangezien is aangetoond dat injectie van GLP-1-receptorantagonisten in de ARC de anorexigeenische effecten van OXM blokkeert,127, is voorgesteld dat OXM via de GLP-1-receptor kan signaleren, hoewel de receptorbindingsaffiniteit significant lager is.Bovendien is onlangs aangetoond dat OXM de GLP-1-receptor nodig heeft, omdat het effect ervan wordt afgeschaft bij knockoutmuizen van de GLP-1-receptor.131 het is ook mogelijk dat er een onbekende OXM-receptor bestaat, maar deze zou vrijwel zeker gelijkenissen vertonen met de GLP-1-receptor. Ondanks de waarschijnlijke betrokkenheid van de GLP-1-receptor bij OXM-signalering, zijn de routes waarschijnlijk gescheiden.Bij gelijke concentraties veroorzaken zowel GLP-1 als OXM anorexigene effecten, ondanks het grote verschil in GLP-1 receptorbindingsaffiniteit.Net als GLP-1 kan het potentiële therapeutische Nut van OXM gedeeltelijk worden belemmerd door de inactivatie ervan door DPP-IV 5, hoewel de effecten op de voedselinname bij mensen krachtiger zijn 132 en het minder misselijkheid veroorzaakt dan GLP-1.15 Een recente studie die oxm analoog tks1225 onderzoekt, heeft de toenemende wenselijkheid aangetoond om OXM te ontwikkelen tot een anti-zwaarlijvigheid agent. OXM heeft vergelijkbare verzachtende effecten als GLP-1,133, samen met het reeds goed aangetoonde anti-obesitas potentieel van GLP-1, en kan zich ook presenteren als een sterke darmhormoonkandidaat voor de bestrijding van de obesitasepidemie.