maha-suolikanava on kehon suurin endokriininen elin ja sillä uskotaan olevan tärkeä ruokahalua säätelevä rooli erilaisten säätelevien peptidihormonien lähteenä.5, 15 aterian jälkeisen kylläisyyden uskotaan säätelevän aistijärjestelmää, joka kommunikoi suoliston ja ruokahalua säätelevien keskusten välillä aivoissa, hypotalamuksen ollessa vastuussa ravinteiden ja energian aistimisesta ja vastaavista muutoksista ravinnon saannissa.1 suolistossa on olemassa sarja endokriinisiä soluja,jotka syntetisoivat ja vapauttavat erilaisia hormoneja vastauksena ravinteiden ja energian saantiin, 1 ja on osoitettu, että nämä hormonit vaikuttavat ruokahaluun ihmisillä ja jyrsijöillä, kun niitä annetaan fysiologisilla tasoilla 7, 48 (Taulukko 1). Erottaminen aito kylläisiä vaikutuksia ja vähentää ruokahalua johtuu pahoinvointi tai tunteita huono-terveys voi mahdollisesti sekoittaa kokeellisia tuloksia. Ravinnonsaantiin vaikuttavat paitsi ravitsemustilanne myös erilaiset maittavuusvinkit, kuten maku ja haju.49, 50 oraalisella ruokintaletkulla annettavaa annosta voidaan käyttää lieventämään mahdollista maku-ja/tai hajuaistin inhoa ja tehokkaasti mahdollistamaan tällaisten tutkimusten tulosten kriittisempi analysointi. Yhdessä, toisin kuin leptiinillä ja insuliinilla, joiden on ehdotettu viestivän pitkän aikavälin energiatilasta, suolistohormoneilla ajatellaan olevan kriittinen rooli aterian aloittamisessa ja lopettamisessa.51, 52

kolekystokiniini

CCK, ensimmäinen ruokahaluun vaikuttavaksi ilmoitettu suolistohormoni,53 on osoitettu vähennä sekä 53 Rotalla että 54 Rotalla sekä ihmisellä 54,ja vasteena aterian aloittamiseen on raportoitu plasmapitoisuuksien nousseen 15 minuutin kuluessa.55 ruoansulatuskanavan sisällä CCK on pääasiassa syntetisoitu ja vapautuu pohjukaissuolesta ja jejunumista, 56 jossa sen paikallisia säätelyvaikutuksia ovat sappirakon supistumisen stimulointi ja mahalaukun tyhjenemisen estäminen.57 sen lisäksi, että sen maha-suolikanavan Jakelu, CCK on myös laajalti jakautunut hypotalamuksen, pääasiassa mediaani eminenssi ja ventromediaalinen ydin, ja edustaa runsain neuropeptidi CNS.58 keskushermostoon annetun CCK: n on osoitettu vähentävän ravinnon saantia jyrsijöillä,59 kun taas perifeerisen annostelun on osoitettu vähentävän ruoan saantia sekä jyrsijöillä että ihmisillä pienentämällä aterian kokoa ja kestoa.60 tämän vuoksi CCK: ta on tutkittu potentiaalisena terapeuttisena kohteena lihavuuden hoidossa.5 ateriatiheyden kompensoiva lisääntyminen, 61 toleranssin kehittyminen infuusion jälkeen (vatsaontelonsisäinen),62 ja peptidin lyhyt puoliintumisaika 63 voivat kuitenkin heikentää CCK: n terapeuttista hyötyä. Lisäksi ruuansulatuskanavan leikkauksen jälkeisen kalorien nielemisen vasteen verenkierrossa on raportoitu olevan muuttumaton.64 kaksi CCK-reseptorin alatyyppiä on määritelty, mukaan lukien CCKKA ja cckb, ruoansulatuskanavan ja aivot, vastaavasti.63 näistä kahdesta on näyttöä siitä,että CCKA on tärkeämpi ruoan saannin säätelijä,65 ja ruoan saantia estävän vaikutuksen kääntyminen päinvastaiseksi ccka-antagonistin annon jälkeen rotilla,66 ja lisääntynyt nälkä ja ateriakoko ihmisillä, 67 on osoitettu. Viime vuosina cckan reseptoriagonistien pääasiallinen terapeuttinen kiinnostuksen kohde on ollut lihavuuden hoito.68 cca-reseptorin tyrmäysrotilla ateriakoko kasvaa ja seurauksena on alkava lihavuus, 69 johtuu NPY-neuronien yliekspressiosta kaaressa.70 oraalisesti aktiivisen cca-reseptorin agonistin Gl181771X: n on osoitettu estävän turvallisesti ja tehokkaasti mahalaukun tyhjenemistä ihmisillä,71 vielä 24 viikon kaksoissokkoutettu satunnaistettu tutkimus ylipainoisilla koehenkilöillä ei osoittanut nettovähennystä ruumiinpainossa eikä suotuisia vaikutuksia vyötärönympärykseen.72 näin ollen, kuten CCK-hallinnon terapeuttisella hyötyosuudella, CCK-reseptorimonoterapialla näyttää olevan minimaalinen lupaus tulevana liikalihavuuden torjuntavälineenä. Suurin osa CCK: n ja oraalisesti aktiivisten CCK-reseptoriligandien mahdollista terapeuttista hyötyä koskevasta tutkimuksesta on kuitenkin tapahtunut vasta viime vuosikymmenellä. Tarvitaan lisää ihmiskokeita sekä eläin-että ihmiskokeissa saatujen olemassa olevien tietojen tukemiseksi ja vahvistamiseksi, ja tulevat tutkimukset, joihin saattaa sisältyä muiden suolistohormonien samanaikainen käyttö, voivat olla perusteltuja.

greliini

pääasiallisesti mahassa tuotettu 28–aminohappopeptidihormoni greliini 73 on toistaiseksi ainoa tunnettu oreksigeeninen suolistohormoni.5 greliini sitoutuu kasvuhormonin eritystä lisäävään reseptoriin, joka ilmenee voimakkaasti hypotalamuksessa ja aivorungossa.74 vaikka sen signalointimekanismeja ei ole vielä täysin ymmärretty, on ehdotettu erityisen tärkeää roolia hypotalamuksen kaarelle ja sen NPY/AgRP-rinnakkaisilmaiseville neuroneille.75 kasvuhormonin eritystä lisäävän reseptorin ilmentyminen on osoitettu NPY-neuroneissa,76 ja NPY ja AgRP-antagonistien on osoitettu poistavan greliinin aiheuttaman ruokinnan. Sen jälkeen kun greliini löydettiin vuonna 1999, sen on ehdotettu toimivan aterian käynnistäjänä, mikä johtuu osittain sen voimakkaista ruokahalua stimuloivista vaikutuksista vapaasti ruokittavilla rotilla.77 greliinin on myös osoitettu stimuloivan ruokahalua sekä laihoilla että lihavilla ihmisillä,78, 79 ja infuusiona (laskimoon) terveillä vapaaehtoisilla, pitoisuutena, joka on samanlainen kuin 24 tunnin paaston jälkeen, on osoitettu lisäävän ruokahalua ja ruokailua buffet-tyylisellä aterialla lähes 30%.1 ihonalaisen injektion on myös osoitettu aiheuttavan merkitsevästi ruokahalua ja lisäävän ruoan saantia.80 lihavilla henkilöillä paaston greliinipitoisuuksien on osoitettu olevan alhaisempia kuin normaalipainoisilla ja nousevan ruokavalion aiheuttaman painonpudotuksen seurauksena.81 tyypillisesti odotettavissa oleva aterianjälkeinen lasku verenkierrossa olevien greliinipitoisuuksien laskussa on myös vaimentunut tai jopa puuttuu ylipainoisilla, 82 mikä viittaa greliinin rooliin lihavuuden patofysiologiassa.Sen sijaan verenkierrossa olevien greliinipitoisuuksien on raportoitu pienentyneen huomattavasti ruuansulatuskanavan leikkauksen jälkeen, mikä mahdollisesti voimistaa toimenpiteen painoa vähentävää vaikutusta.81 tämän alustavan tutkimuksen jälkeen useat muut tutkimukset eivät kuitenkaan ole raportoineet muutoksia 84, 85 ja nousuja 86, 87 verenkierrossa paastossa ja aterianjälkeisessä greliinipitoisuudessa ruuansulatuskanavan leikkauksen jälkeen, mikä korostaa puutteellista ymmärrystä leikkauksen vaikutuksesta tämän oreksigeenisen suolistohormonin verenkierrossa oleviin pitoisuuksiin. Vakuuttavampi näyttö greliinin roolista energian homeostaasissa edellyttää, että sen signaloinnin tukkeutuminen johtaa kehon painon laskuun.88 farmakologisen greliinin tukkeutumisen on osoitettu vähentävän ruoan saantia ja ruumiinpainoa jyrsijöillä, 77 ja greliini – tai greliinireseptoripuutteiset jyrsijät ovat vastustuskykyisiä ruokavalion aiheuttamalle lihavuudelle.89, 90 ruokavalion aiheuttamissa lihavissa hiirissä selektiivisen greliinireseptorin antagonisti YIL-870: n on osoitettu edistävän merkittävää painonpudotusta rasvan massahäviön kautta, mikä johtuu keskitetysti välitetyistä anoreksigeenisistä vaikutuksista, jotka johtuvat kasvuhormonin eritystä lisäävän reseptorin estämisestä.Näiden ihmisillä tehtyjen havaintojen tueksi tarvitaan 91 lisänäyttöä. Greliinillä on nyt vakiintunut rooli kokonaisenergian homeostaasissa, mutta sen vaikutuksia välittävät reitit ja sen rooli GI-leikkauksen vaikutuksissa vaativat lisää luonnehdintaa. Painonnousun ehkäisy ateriareseptorisalpauksella saattaa edustaa greliinin lupaavinta roolia hyödyllisenä tulevana lihavuuslääkkeenä.

Haimapolypeptidi

36-aminohappo anoreksigeeninen peptidi PP syntetisoidaan pääasiassa ja vapautuu endokriinisestä haimasta, 15,ja vähäisemmässä määrin paksusuolesta ja peräsuolesta.5 tasot ovat alhaisia paastotilan aikana ja nousevat suhteessa kalorien saantiin.92 kiinnostus g-proteiinikytkettyjen reseptorien y-perheen farmakologiseen kohdentamiseen lihavuuden vastaisena strategiana on kasvanut merkittävästi viime vuosina.93 vaikka PP voi toimia kaikissa Y-reseptoreissa,sillä on osoitettu olevan suurin affiniteetti Y4-reseptoriin, 94 ruoan saannin vähentyessä kokonaan Y4-reseptorin tyrmäävillä jyrsijöillä.95 perifeerisesti annetun PP: n kerrotaan vähentävän ravinnon saantia sekä jyrsijöillä että ihmisillä.7, 96 perifeerisen PP: n antamisen on myös osoitettu johtavan energiakustannusten kasvuun ja ruumiinpainon vähenemiseen jyrsijöillä,97 ja osoitettu ruokahalun ja ruoan saannin väheneminen sekä laihoilla että lihavilla ihmisillä on valottanut sen mahdollista liikalihavuuden hyödyllisyyttä.7 raportoitu ruokahalu-ja energiatasapainoa-moduloiva vaikutuksia PP Y4 agonismi on erityisesti johtuvan epäsuorien toimien kautta aivoriihi, erityisesti modulaatio ruoansulatuskanavan prosesseja, mutta hypotalamus uskotaan myös olevan kriittinen rooli PP-välitteisen ravinnon vähentämiseen.97 hypotalamuksen kaari,joka on PP: n käytettävissä, 98 ilmaisee Y4-reseptoreita, ja PP: n antaminen 24 tunnin aikana hiirillä on osoitettu vähentävän merkittävästi NPY: n mRNA-ilmentymistä.Huolimatta sen todennetuista anoreksigeenisistä vaikutuksista ja sen mahdollisesta liikalihavuutta ehkäisevästä hyödyllisyydestä, täsmällisiä hypotalamuksen tumia ja alavirtaistumisreittejä, joiden kautta PP Y4-agonismi toimii ruoan saannin ja ruumiinpainon säätelyssä, ei ole kuitenkaan vielä täysin selvitetty.99 tuore hiirillä tehty tutkimus on osoittanut perifeerisen PP-välitteisen oreksigeenisten reittien suppression lateraalisella hypotalamuksen alueella eli ”ruokintakeskuksessa” ja anoreksigeenisten reittien säätelyn ylöspäin ventromediaalisessa hypotalamuksessa eli ”kylläisyyskeskuksessa”.Näiden vaikutusten osoitettiin välittyvän Y4-reseptorin kautta, koska ne eivät olleet toistettavissa Y4-reseptorin knockout-hiirillä. Vaikka hypotalamisesti säänneltyjä anoreksigeenisiä vaikutuksia PP on edelleen täysin ominaista, tuote, jolla on kyky lisätä endogeenista PP-tuotantoa välttäen hajoamista verenkierrossa tai lisätä Y4-välitteistä signalointia, olisi varmasti lupaus tulevana liikalihavuuden välineenä.

peptidi YY

PYY, joka kuuluu PP-kertaiseen proteiiniperheeseen, johon myös PP kuuluu, on saanut nimensä sekä n – että C-termiinin tyrosiinijäämien vuoksi.100 täysimittainen 36-aminohappopeptidi syntetisoidaan ja vapautuu ruoansulatuskanavan L-soluista, mutta suurin osa verenkierrossa olevasta PYY: stä on 34−aminohappo PYY3-36: n muodossa, kun se on typistynyt N-päätepisteessä.Ateriakoostumus ja kaloripitoisuus vaikuttavat Pyy3−36: n pitoisuuteen verenkierrossa, ja ne kohoavat 1 tunnin kuluessa ruokinnasta.102 PP: n tavoin perifeerisesti annosteltu PYY3-36 saa ravinnonsaantia estävän vaikutuksensa aikaan g−proteiinikytkennäisten reseptorien y-perheen kautta, mutta suosimalla Y2-reseptoria.103 selektiivisen Y2-agonistin Anto 104 ja tämän estovaikutuksen vaimeneminen Y2-antagonistien anto 105 ovat osoittaneet tämän löydöksen. Koska verenkierrossa olevat PYY3-36-tasot ovat usein matalampia lihavassa tilassa, on esitetty, että tällä ominaisuudella saattaa itse asiassa olla aiheuttava rooli lihavuuden kehittymisessä.106 terapeuttisesta hyötynäkökulmasta PYY3 – 36: lla on osoitettu olevan anorektisia vaikutuksia normaalipainoisten lisäksi myös lihavilla. Tutkimuksessa, jossa oli sekä laihoja että lihavia ihmisiä, PYY3-36: n anto (suonensisäisesti) johti ruokahalun vähenemiseen ja lähes 30%: n rajoitukseen kalorien saannissa molemmissa ryhmissä.107 koska eksogeenisen PYY3−36: n anoreksigeeniset ominaisuudet ovat täysin ehjät lihavilla, resistenssin ei uskota olevan lihavassa tilassa, ja tämä on kannustanut pitkäaikaisiin painonpudotustutkimuksiin, joihin liittyy krooninen hallinto. Merkittävää kasvua verenkierrossa PYY3 – 36 tasot on raportoitu myös jälkeen GI leikkauksen,108 mahdollisesti edistää alkuperäisen ja pitkän aikavälin ylläpitoon laihtuminen johtuvan menettelyn. PYY3−36-nenäsumutteen kehittäminen kolmesti päivässä annettavaksi on osoitettu johtavan vaatimattomaan painonpudotukseen ihmisillä,109 kliinisissä tutkimuksissa havaittiin kuitenkin haittavaikutuksia, kuten pahoinvointia ja oksentelua. Tämä,sen lisäksi, että hiirillä on aiemmin raportoitu pahoinvointia ja ehdollistettua makuaistin vastenmielisyyttä vastauksena ruoan saantia alentaviin annoksiin, 110 on asettanut rajoituksia PYY3-36−tai Y2-reseptoriagonistien käyttökelpoisuudelle lihavuuden estäjinä. Tehokkaampien analogien, eri antoreittien tai annosteluohjelmien kehittäminen tai uudet kombinatoriset lähestymistavat muiden suolistohormonien kanssa voivat auttaa avaamaan PYY3−36: n tulevaa potentiaalia lihavuushoitona.

glukagonin kaltainen peptidi (GLP)-1

suolistossa GLP-1 vapautuu ohutsuolen ja paksusuolen L-soluista suhteessa nautittuihin kaloreihin.111 perifeerisesti annetun GLP-1: n on osoitettu aiheuttavan anoreksigeenisiä vaikutuksia sekä laihoilla että lihavilla ihmisillä, 112 ja 113 muiden mahdollisten ravinnonsaantiin vaikuttavien vaikutusten ollessa yhteydessä mahalaukun tyhjenemisen vähenemiseen ja mahahapon erityksen estymiseen.Sekä keskitetysti että perifeerisesti annettujen GLP – 1-tai GLP-1-reseptoriagonistien on osoitettu lisäävän kylläisyyttä, vähentävän ruoan saantia ja edistävän laihtumista jyrsijöillä ja ihmisillä.115, 116, 117 lihavan henkilön on raportoitu viivästyttävän GLP-1: n aterianjälkeistä vapautumista ja siten alentaneen peptidin määrää verenkierrossa.118 ne ovat kuitenkin edelleen herkkiä perifeerisesti annostellulle GLP-1: lle ja sen anoreksigeenisille vaikutuksille.113 kuten PYY: llä, GI-leikkauksen on osoitettu tehostavan aterianjälkeistä GLP-1-vastetta.119 dipeptidyylipeptidaasi-IV (DPP-IV)-entsyymin inaktivaation ja puhdistuman vuoksi GLP-1: n puoliintumisaika on arviolta 5 minuuttia, 5 mikä aiheuttaa merkittävän esteen matkalla sen mahdolliseen terapeuttiseen hyötyyn. Tällä hetkellä tutkittuja lähestymistapoja GLP-1: n lyhyeen puoliintumisaikaan ovat DDP-IV: n esto ja stabiilimpien GLP-1-analogien kehittyminen.120 DPP-IV: n inhibitiolla on ollut hyödyllisiä sovelluksia T2DM: n hoidossa,121 mutta vähemmän lupaavia tuloksia on osoitettu sen liikalihavuuden hyödyllisyyden kannalta.120 Ei-peptidisten tai DPP-IV-resistenttien GLP-1-reseptoriagonistien kehittyminen on siksi kerännyt viime aikoina enemmän huomiota, ja ne saattavat näyttää lupaavimmilta lihavuushoitoina. GLP-1-analogia, exendin-4, joka löydettiin Gila-hirviön, Heloderma suspectum,122: n myrkystä, tutkitaan nyt liikalihavuuden estäjänä ei-diabeetikoilla. Lieviä, mutta haitallisia sivuvaikutuksia, kuten pahoinvointia ja oksentelua, on kuitenkin raportoitu, joten sen käyttöä on rajoitettu suurimmalla siedettävällä annoksella. Erittäin homologinen, pitkä puoliintumisaika GLP-1-analogi, liraglutidi, on myös osoitettu hyvin siedetyksi kehon painoa vähentäväksi farmakologiseksi aineeksi ihmisillä, mutta ohimenevä pahoinvointi on edelleen yleisin haittavaikutus.117, 123 analogia, joilla on suurempi samankaltaisuus GLP-1: n ihmismuotoon, on nyt kokeessa, ja niiden tehokkuuden määrittäminen lihavuuslääkkeinä on käynnissä.120 nyt tutkittujen lähestymistapojen lisäksi tulevaisuudessa olisi hyödyllistä tutkia sisäsyntyiseen GLP-1-tuotantoon liittyviä mekanismeja. GLP-1: n ja PYY: n tunnetuilla additiivisilla kylläistävyysvaikutuksilla 124: n endogeenisen GLP-1: n tuotannon hyödyntäminen voi myös tuottaa uudenlaisen kombinatorisen liikalihavuutta ehkäisevän lähestymistavan.

Oksyntomoduliini

varhainen työ rotilla peptidillä, jolla on estävä vaikutus vatsan oksyntisiin rauhasiin, johtaa siihen, että vakiintuneen suolistohormonin nimeksi tulee OXM.125 OXM: llä on sama esiastemolekyyli kuin GLP-1: llä, se erittyy yhdessä GLP-1: n kanssa ruokinnan jälkeen ja sen vapautuminen on myös verrannollinen aterian kaloripitoisuuteen.126 keskitetysti ja perifeerisesti annettu OXM vähentää ravinnon saantia ja lisää energian kulutusta jyrsijöillä, ja painon on raportoitu alentuneen vastauksena kroonisiin injektioihin.127 perifeerinen annostelu lisää ihmisillä kylläisyyttä ja vähentää ruoan saantia, ja toistuvat injektiot johtavat ruumiinpainon laskuun.128 on myös saatu tietoja, jotka tukevat OXM: ää, joka edistää ihmisten energiamenojen kasvua.129 OXM: n anoreksigeeninen vaikutusmekanismi on edelleen epäselvä, eikä sen roolia lihavuuden patogeneesissä ole juurikaan tutkittu.Lisäksi erityistä OXM-reseptoria ei ole vielä löydetty.5 koska GLP-1-reseptoriantagonistien injisoinnin VALOKAAREEN on osoitettu estävän OXM: n anoreksigeeniset vaikutukset,127 on ehdotettu, että OXM voisi signaloida GLP-1-reseptorin kautta, vaikka sen reseptoreihin sitoutumisaffiniteetti on huomattavasti pienempi.Lisäksi äskettäin on osoitettu, että OXM tarvitsee GLP-1-reseptorin, koska sen vaikutus poistuu GLP-1-reseptorin tyrmäyshiirissä.131 on myös mahdollista, että tuntematon OXM-reseptori on olemassa, mutta sillä olisi lähes varmasti yhtäläisyyksiä GLP-1-reseptorin kanssa. Huolimatta GLP-1-reseptorin todennäköisestä osallisuudesta OXM-signalointiin, reitit ovat todennäköisesti erillisiä.Yhtä suurina pitoisuuksina sekä GLP-1 että OXM aiheuttavat anoreksigeenisiä vaikutuksia huolimatta GLP-1: n reseptoreihin sitoutumisaffiniteetin suuresta erosta.129 kuten GLP-1, OXM: n mahdollinen terapeuttinen hyöty saattaa osittain estyä DPP-IV: n inaktivoitumisen vuoksi, 5 vaikka sen vaikutukset ihmisten ravinnonsaantiin ovat voimakkaampia, 132 ja sen on raportoitu aiheuttavan vähemmän pahoinvointia kuin GLP-1.15 viime tutkimus tutkii OXM analoginen tks1225 on osoittanut yhä toivottavaa kehittää OXM osaksi anti-lihavuus agentti. OXM voi yhtä lailla olla vahva suolistohormonikandidaatti lihavuusepidemian torjunnassa, koska se tuottaa GLP-1133: een verrattavia kylläisiä vaikutuksia yhdessä GLP-1: n jo hyvin osoitetun liikalihavuuden vastaisen potentiaalin kanssa.