Como aproximadamente 1,300,000 personas mueren de trauma severo, es una de las principales causas de muerte en el mundo . La hemorragia juega un papel importante en las muertes por trauma; representa del 30 al 40% de las muertes por trauma y también aumenta la mortalidad de las lesiones del sistema nervioso central . Además, el control inadecuado de las hemorragias en el tratamiento inicial se considera la principal causa de muertes potencialmente evitables que ocurren después de la llegada a los hospitales .

El ácido tranexámico (TXA) es un medicamento antifibrinolítico de larga data que se desarrolló en Japón en 1965 . Históricamente, se usa comúnmente para reducir la pérdida de sangre en situaciones perioperatorias, incluidas cirugías cardíacas, ortopédicas, orales, ginecológicas y urológicas . Varios metanálisis aclararon la eficacia del ATX en los requisitos de transfusión de sangre . En 2010, se publicaron en Lancet los resultados del ensayo Clínico de Aleatorización Clínica de un Antifibrinolítico en Hemorragia Significativa 2 (CRASH-2), el primer ensayo multicéntrico aleatorizado controlado con placebo que evaluó los efectos del ATX en pacientes con trauma . Después del lanzamiento de sus sensacionales resultados, el protocolo de tratamiento principal en trauma cambió en todo el mundo para incluir la administración de TXA . Sin embargo, el uso irrestricto del TXA ha sido criticado y reconsiderado ya que varios estudios han señalado sus posibles efectos perjudiciales .

En esta revisión, exploraremos los beneficios y los daños introducidos por el TXA en pacientes con trauma para encontrar la mejor opción de tratamiento.

Fisiopatología de la coagulopatía inducida por trauma

La hemorragia puede conducir a coagulopatía debido a múltiples factores: shock, acidemia, hipotermia y hemodilución después de la reanimación. Un estudio reciente ha demostrado que se identifica una anomalía hemostática en el 25% de los pacientes con trauma y se asocia con un aumento de la mortalidad . El sistema de coagulación en la circulación se activa inmediatamente después del trauma por un aumento de la producción de factores tisulares, la generación de trombina y su activación . Simultáneamente, la hipoxia tisular y la isquemia inducida por el choque hemorrágico aumentan la liberación del activador del plasminógeno tisular (t-PA) de los cuerpos endoteliales con paladares de Weibel y causan fibrinólisis . Aquellos que son clave en la patogénesis de la coagulo-fibrinopathy después de un trauma. En otras palabras, la coagulopatía inducida por trauma en la fase temprana del trauma se puede clasificar en coagulación intravascular diseminada (CID) con un fenotipo fibrinolítico . Conduce a un sangrado sistémico que no se puede tratar con procedimientos quirúrgicos y resulta en una alta mortalidad y morbilidad. Estos hallazgos sugieren que el tratamiento contra la hiperfibrinólisis reduce la mortalidad de traumatismos graves con hemorragia significativa.

Una elevación del inhibidor activador del plasminógeno-1 (PAI-1) debe ocurrir en el sistema de coagulación/fibrinólisis en la etapa siguiente. Dado que es el principal inhibidor de la t-PA, previene la formación de plasmina. Se considera que el intervalo entre la liberación de t-PA y el aumento de PAI-1 en el estado de hipoperfusión es de varias horas . Por lo tanto, la fase de parada fibrinolítica sigue poco después de la fase DIC con el fenotipo fibrinolítico. Por lo tanto, los agentes antifibrinolíticos utilizados en la fase posterior del trauma pueden no ser beneficiosos e incluso pueden ser dañinos.

Mecanismos farmacológicos del TXA

El TXA es un derivado sintético del aminoácido lisina que inhibe la fibrinólisis . El plasminógeno plasmático es activado y convertido en plasmina por t-PA en presencia de fibrina. La plasmina degrada principalmente la fibrina en productos de degradación de fibrina/fibrinógeno. El proceso de degradación requiere la conexión de los sitios de unión de lisina del plasminógeno con los residuos de lisina en la superficie de la fibrina. Dado que el TXA tiene una alta afinidad por los sitios de unión de lisina del plasminógeno, bloquea la interacción del plasminógeno con los residuos de lisina de fibrina y exhibe un efecto antifibrinolítico .

Debido a que el desarrollo de CID asociado al fenotipo fibrinolítico puede aumentar la mortalidad en el trauma, el ATX es potencialmente beneficioso para los pacientes que han desarrollado anomalías hemostáticas durante la fase temprana del trauma. Por otro lado, un aumento retardado de PAI-1 resulta en la inhibición de la fibrinólisis en la fase posterior . La administración de ATX podría acelerar este cambio y desarrollar efectos perjudiciales cuando se utiliza durante la fase de parada fibrinolítica. De hecho, numerosos estudios de investigación básica han demostrado el estado protrombótico mejorado por la administración de ATX . Es decir, la estimación del estado de coagulación/fibrinólisis es muy importante para obtener el mayor beneficio de la administración de ATX en pacientes con trauma.

Ensayo CRASH-2

El ensayo CRASH-2 fue un ensayo aleatorizado grande controlado con placebo que evaluó la eficacia del ATX en pacientes con trauma . Incluyó a 20.211 pacientes de 274 hospitales de 40 países. Los pacientes adultos con trauma que se encontraban dentro de las 8 h de la lesión, con hemorragia significativa o que se consideraban en riesgo de hemorragia significativa, fueron elegibles para el ensayo. La hemorragia significativa se definió como presión arterial sistólica de <90 mmHg o frecuencia cardíaca >110 latidos por minuto, o ambos. Los pacientes se asignaron aleatoriamente para recibir TXA o un placebo (solución salina al 0,9%). La TXA se perfundió 1 g durante 10 min como dosis de carga, seguida de otro 1 g durante 8 h. El resultado primario fue la muerte en el hospital a las 4 semanas de la lesión, y la causa de la muerte se clasificó en sangrado, oclusiones vasculares, fallo multiorgánico, lesión en la cabeza y otros. Los resultados secundarios incluyeron eventos oclusivos vasculares (infartos de miocardio, accidentes cerebrovasculares, embolias pulmonares y trombosis venosa profunda), recibir transfusiones de sangre y una transfusión de unidades de hemoderivados.

Se disponía de los datos de resultados primarios de 20.127 pacientes, 10.060 de los cuales se asignaron a ATX y 10.067 a placebo. Todas las causas de mortalidad fue significativamente menor en el TXA grupo de grupo de placebo (vs 14.5 16.0%), y la muerte debido a una hemorragia también se redujo significativamente por TXA (4.9 vs 5.7%). Los criterios de valoración secundarios, que incluían la necesidad de cirugía, la recepción de transfusiones de sangre y las transfusiones de unidades de hemoderivados, fueron equivalentes entre los dos grupos. No hubo diferencias significativas entre los dos grupos en la aparición de las vascular oclusiva eventos (1.7 vs 2.0%).

Como el mecanismo esperado del ATX en pacientes traumatizados con hemorragia significativa era la inhibición de la fibrinólisis que conduce a una mejora de la hemostasia, se publicó en Lancet un análisis exploratorio que examinó el efecto del ATX en la muerte por sangrado según el tiempo de tratamiento . Por consiguiente, el riesgo de muerte debido a una hemorragia se redujo en dos grupos que recibieron tratamiento (TXA o placebo) en 1 hora o menos entre 1 y 3 h de la lesión (5.3 vs 7,7% y 4,8 vs 6.1%, respectivamente). Por otro lado, TXA aumento en el riesgo de muerte debido a una hemorragia en un subgrupo que recibió tratamiento más de 3 h después de la lesión (4.4 vs 3.1%). Se demostró que cuanto antes se infunde el TXA, mayor es el impacto que tiene en la muerte por sangrado en pacientes traumatizados con o en riesgo de hemorragia significativa. Además, la administración de TXA después de 3 h de la lesión puede ser perjudicial. Estos resultados son razonables porque se sabe que el mecanismo de las anomalías hemostáticas en el trauma cambia dinámicamente de la CID con el fenotipo fibrinolítico en la fase temprana a la parada fibrinolítica con niveles elevados de PAI-1 en la fase posterior.

Revisión sistemática Cochrane

En 2015 se actualizó una revisión sistemática titulada «Fármacos antifibrinolíticos para lesiones traumáticas agudas» en la Base de Datos Cochrane Syst Rev . En la revisión se incluyeron tres ensayos, dos ensayos evaluaron el efecto de la TXA y el otro el de la aprotinina. Dado que el ensayo CRASH-2 representó más del 99% de la población del estudio, los resultados de un análisis conjunto se basaron predominantemente en el ensayo. El resultado primario fue la mortalidad al final del seguimiento. Los fármacos antifibrinolíticos redujeron el riesgo de muerte por cualquier causa (riesgo relativo (RR) 0,90, intervalo de confianza (IC) del 95% 0,85 a 0,96). No hubo diferencias significativas en los resultados secundarios, incluida la intervención quirúrgica, las transfusiones de sangre y el volumen de transfusión de sangre. También se evaluaron los efectos adversos de los medicamentos antifibrinolíticos como el SLp, la TVP, los infartos de miocardio y los accidentes cerebrovasculares, y se concluyó que no había evidencia de que los medicamentos antifibrinolíticos tuvieran un efecto perjudicial sobre el riesgo de eventos oclusivos vasculares.

Recomendaciones en las guías relacionadas

Varias guías se han referido a TXA después de la publicación de los resultados del ensayo CRASH-2 (Tabla 1). Todos ellos han recomendado una administración temprana de TXA en pacientes con trauma.

La guía para el diagnóstico y tratamiento de CID de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH) ha evaluado que el ensayo CRASH-2 ha proporcionado una calidad de evidencia moderada . La guía de la ISTH recomienda la administración de ATX en el período inicial de manejo, y para decirlo concretamente, antes de que se eleven los niveles de PAI-1 y otros antifibrinolíticos endógenos. Una guía práctica para el manejo hematológico de hemorragias mayores del Comité Británico de Estándares en Hematología también recomienda la administración de ATX en pacientes adultos traumatizados con, o en riesgo de, hemorragia mayor tan pronto como sea posible después de una lesión (GRADO 1A) .

La Campaña STOP the Bleeding, establecida por varias sociedades relacionadas con la medicina de emergencia, la cirugía, la anestesiología, la hematología y la medicina de cuidados intensivos en Europa, ha publicado las directrices sobre el manejo de hemorragias mayores y coagulopatía después de un trauma . Recomienda la administración de ATX a los pacientes con traumatismo que están sangrando o en riesgo de hemorragia significativa lo antes posible (GRADO 1A) y a los pacientes con traumatismo hemorrágico dentro de las 3 h después de una lesión (GRADO 1B). Por otro lado, recomienda que no se administre TXA después de más de 3 horas después de una lesión. También se refiere a la administración de ATX de camino al hospital (GRADO 2C). De manera similar, una guía para la evaluación y el manejo inicial de traumatismos graves del Centro Nacional de Guías Clínicas recomienda el uso de ATX lo antes posible en pacientes con traumatismos graves y sangrado activo o sospechoso . También recomienda que la TXA no se infunda cuando hayan pasado más de 3 horas después de una lesión, a menos que haya evidencia de hiperfibrinólisis.

Breve resumen

En conjunto, todas las pautas anteriores demuestran la recomendación positiva para la administración de TXA después del ensayo CRASH-2 en mayor o menor grado. Ahora, ¿realmente podemos usar TXA para todos los pacientes con trauma con hemorragia significativa? ¿O deberíamos restringir el uso de TXA a un subconjunto específico limitado de pacientes con trauma? Ian Roberts, uno de los autores del ensayo CRASH-2, argumentó que el TXA debe usarse en todos los pacientes traumatizados con riesgo de sangrado en un artículo de revisión en la Unidad de Cuidados Intensivos J. Ciertamente, hay una fuerte evidencia de que el ATX reduce la mortalidad en pacientes con trauma hemorrágico, como se mencionó anteriormente. Sin embargo, todavía existe preocupación por los posibles efectos adversos . Creemos que la decisión sobre la utilización de la terapia TXA depende del equilibrio entre la eficacia y la seguridad de la terapia.

En el ensayo CRASH-2, la tasa de eventos oclusivos vasculares no difirió significativamente entre el grupo TXA y el grupo placebo (TXA 1,7 vs .placebo 2,0%); sin embargo, varios artículos han señalado las limitaciones de los resultados, como la tasa extremadamente baja de tromboembolismos venosos (ETV) reportada en el ensayo. Además, los autores del ensayo CRASH-2 admitieron que la frecuencia de eventos oclusivos vasculares en el ensayo podría estar infranotificada . En general, para la evaluación de la seguridad del tratamiento, es sin duda aceptable aplicar los resultados de estudios observacionales, así como de estudios controlados aleatorios (ECA). Por lo tanto, a continuación tratamos de resumir brevemente la evidencia de la seguridad de la terapia de TXA mediante un método de revisión sistemática utilizando ECA y estudios observacionales.

Métodos de la revisión sistemática

Se realizó una revisión sistemática para evaluar los eventos adversos relacionados con el tratamiento con ATX, especialmente los eventos trombóticos (ETV). Buscamos en MEDLINE (fuente, PubMed) hasta julio de 2016 artículos relacionados con TXA en pacientes con trauma. Se seleccionaron ensayos clínicos que cumplían las siguientes características

1. Tipos de estudios: ECA y estudios observacionales.

2. Tipos de participantes: pacientes adultos después de una lesión traumática aguda. Se excluyeron los estudios solo para pacientes con trastornos hemorrágicos congénitos, adquiridos u operaciones quirúrgicas planificadas.

3. Intervención: administración intravenosa de ATX.

4. Control: placebo o ningún antifibrinolítico drogas

5. los Tipos de medidas de resultado: Vte incluyendo Pse y la trombosis venosa profunda

Efecto de TXA terapia en Vte

se identificaron ocho estudios que evaluaron el riesgo de Vte relacionados con TXA en los pacientes de trauma (20,365 pacientes/dos Eca y 2752 pacientes/seis estudios observacionales (Tabla 2). Los riesgos relativos agrupados para ETV fueron 0.84 (IC 95%, 0,68-1,02) en los ECA y 1,61 (IC 95%, 0,86–3,01) en los estudios observacionales (Fig. 1). El resultado conjunto de los ECA se derivó únicamente del ensayo CRASH-2. Aquí, nos centramos en los resultados de los estudios observacionales, que indicaron un aumento no significativo en el riesgo de TEV por el tratamiento con TXA. Se observó una heterogeneidad significativa (I 2 = 52%), y la estimación puntual de cada estudio varió. Dos de los seis estudios mostraron un aumento significativo del riesgo de TEV mediante el tratamiento con TXA, y tres estudios mostraron un aumento no significativo del riesgo de TEV.

Forest plot of the comparison of tranexamic acid (TXA) versus no TXA for venous thromboembolisms in trauma patients. ECA, ensayos controlados aleatorizados, M-H Mantel-Haenszel, intervalo de confianza IC

Estos resultados sugirieron que el tratamiento con TXA puede aumentar el riesgo de acontecimientos adversos trombóticos, pero en esta revisión rápida reconocimos varias limitaciones. El riesgo de sesgo en los estudios individuales fue grave debido a la naturaleza del estudio observacional y a los datos agrupados no ajustados. La mayoría de los estudios observacionales no se describen los detalles de los protocolos de diagnóstico o tratamientos profilácticos para Vte. Además, se consideró una grave imprecisión del riesgo estimado combinado de ETV. Por lo tanto, la calidad de la evidencia sobre el riesgo de TEV de la terapia TXA fue muy baja, y es probable que la investigación adicional cambie esa estimación.

¿El TXA no aumenta la tasa de TEV en la población con alto riesgo de TEV?

A diferencia de nuestra revisión sistemática rápida mostrada anteriormente, Haren et al. informó que el TXA se asoció con una mejora de la fibrinolisis, pero no aumentó la tasa de TEV (TXA 33% vs no TXA 27%) . La población objetivo de este estudio fueron los pacientes traumatizados en la UCI con alto riesgo de ETV, definidos como un perfil de evaluación de riesgo de Nueva creación ≥10. En el análisis de regresión logística multivariable ajustado para algunos factores de confusión, el ATX no se asoció significativamente con ETV. Este estudio fue un estudio observacional de bajo riesgo de sesgo bien diseñado y fácil de entender los resultados principales. Junto con los resultados contradictorios de nuestra breve revisión sistemática, es difícil llegar a una conclusión sobre si el tratamiento con ATX está relacionado con el riesgo de acontecimientos adversos trombóticos o no.