Tráfico, Activación e Impresión Gastrointestinal de linfocitos

Las células T ingenuas migran continuamente del torrente sanguíneo a los sitios inductivos de la GALT, atravesando las vénulas endoteliales altas (VEV) en una cascada de extravasación de varios pasos que involucra (a) la atadura y el balanceo mediados por sialomucinas y selectinas (por ejemplo, la dirección de los ganglios linfáticos periféricos expresada por HEV interactuando con L-selectina expresada por células T ingenuas); (b) activación, adhesión firme y transmigración, mediada por quimiocinas, integrinas y miembros de la superfamilia Ig (por ejemplo, molécula de adhesión celular intercelular-1 y molécula de adhesión celular de adresina de la mucosa-1 expresada por EVH que interactúan respectivamente con el antígeno de función leucocitaria-1 y la integrina α4β7 expresada por células T ingenuas); y (c) quimiotaxis mediada por quimiocinas (por ejemplo, CCL19 y CCL21 producidas por células estromales y presentadas en la cara luminal de HEV, interactuando con CCR7 expresado por células T ingenuas). Los linfocitos luego migran a través del parénquima tisular en busca de antígenos afines. Si no se encuentran estos antígenos, las células T abandonan el tejido linfoide a través de los linfáticos eferentes, para ser transportadas de regreso al torrente sanguíneo a través del conducto torácico; desde allí, las células pueden continuar su viaje a otros órganos linfoides secundarios. Sin embargo, si se encuentran antígenos afines, los linfocitos naive se activan y se imprimen con preferencia a los tejidos en los que fueron cebados por el DCs residente, mediado en el caso del sistema inmune GI por la regulación ascendente de la expresión de α4β7 y CCR9 por las células T. Por lo tanto, al regresar a la circulación sistémica a través de los linfáticos eferentes, estas células T regresan preferentemente al LP intestinal para ejecutar sus funciones efectoras, esta vez obteniendo acceso al tejido a través del endotelio normal de las vénulas postcapilares (ver Fig. 3-1). En cierta medida, también pueden volver a entrar en el PPs y MLNs por medio de interacciones α4β7-MAdCAM−1. El metabolito de la vitamina A, el ácido retinoico (AR), parece estar implicado en la impresión de tropismo intestinal (expresión de alto nivel de α4β7 y CCR9) en células T CD4+ y CD8+ activadas. Los DCs de MLNs y PPs expresan las enzimas que catalizan la producción de AR a partir de retinol, equipándolos así con la maquinaria molecular necesaria para la impresión. La CCL25 expresada por el epitelio del intestino delgado y presentada en la superficie del HEVs también es importante para mediar la quimiotaxis de las células T CCR9+ en el LP y hacia el epitelio. Las células B ingenuas se someten a recirculación de manera similar; sin embargo, CXCL13 presentado por el HEV adyacente o dentro de los folículos linfoides interactúa con CXCR5 expresado por las células B ingenuas, que, a su vez, son atraídas a la zona del manto por CXCL13 depositado en las dendritas del DCs folicular. Las células B se ceban justo fuera de los folículos linfoides mediante interacciones con células T y APC afines, antes de reingresar los folículos y migrar a los centros germinales. Las células B pueden entonces abandonar los folículos como células de memoria / efectoras. Durante la inflamación, las rutas de recirculación de los linfocitos se pueden ampliar, lo que ayuda a explicar las manifestaciones extraintestinales de ciertas infecciones gastrointestinales y EII. En contraste con la visión convencional de que las células T ingenuas migran solo a los tejidos linfoides, sin obtener acceso a sitios extralinfoides, estudios recientes muestran una migración constitutiva de células T CD4+ y CD8+ ingenuas hacia la LP del intestino delgado. Sin embargo, la mayoría de las células en este compartimento muestran un fenotipo activado o de memoria.

El receptor polimérico de Ig (pIgR) se expresa en la superficie basolateral de las células epiteliales intestinales y media la endocitosis y la transcitosis de la IgA dimérica ligada a la cadena J o la IgM pentámérica (Fig. 3-2). El ectodominio del pIgR, denominado componente secretor (SC), se escinde en la unión con la región que abarca la membrana y se une covalentemente a una de las moléculas sIgA en cada dímero, proporcionando protección contra la proteólisis; se asocia con las moléculas IgM de una manera no covalente, permaneciendo en equilibrio dinámico con SC libre en el microambiente local. Hay dos rutas potenciales de transmisión de IgG producida localmente y derivada del suero a la luz intestinal. El primero es pasivo, involucrando la difusión paracelular de IgG, mientras que el segundo involucra el receptor Fc neonatal (FcRn), que es una molécula relacionada con la clase I de MHC que se une al dominio Fc de IgG. El FcRn es importante en la vida neonatal, ya que media la transferencia de IgG calostral a través del epitelio intestinal. La expresión de FcRn se regula a la baja en el momento del destete en los roedores, pero continúa hasta la edad adulta en el hombre. Se sabe poco sobre la expresión de FcRn en otras especies, aunque FcRn se caracterizó recientemente en lechones.

La RCN se expresa por sincitiotrofoblastos placentarios, células endoteliales, células epiteliales pulmonares y mamarias, podocitos renales, hepatocitos, monocitos, macrófagos, células dendríticas y neutrófilos. Se cree que el receptor tiene un papel importante en la vigilancia inmunitaria gastrointestinal, ya que transporta la IgG desde la membrana basolateral a la apical de los enterocitos, donde la IgG se une a los antígenos bacterianos. El antígeno IgG luego se somete a transcitosis de regreso a la membrana basolateral donde hay estimulación de las respuestas inmunitarias locales y sistémicas. Por lo tanto, el FcRn puede actuar como un sensor inmunológico para la actividad dentro del lumen del tracto GASTROINTESTINAL humano, pero no se sabe si el FcRn desempeña un papel similar en perros y gatos. Se ha descrito un desplazamiento similar de anticuerpos desde la membrana basolateral a la apical de los enterocitos y la espalda para la IgE en el contexto de la alergia alimentaria o la presencia de parásitos, pero esto involucra la molécula CD23.

Se cree que la Ig de la mucosa en el perro y el gato se deriva de la transudación sérica (IgG) y la producción local de células plasmáticas residentes (IgA e IgM; e IgG en el colon).5,27,28 Un sistema de cultivo de explante del intestino delgado canino ha confirmado que la IgA es sintetizada por células plasmáticas locales.29 La IgA sérica canina es dimérica y sintetizada en gran medida por los tejidos linfoides GI,30 pero hay una falta de correlación con la IgA secretora duodenal, lo que sugiere que la medición de la concentración sérica de IgA es una correlación pobre de la inmunidad mucosa GI.31 De manera similar, la concentración de IgA salival también se correlaciona mal con la concentración de IgA duodenal.31 El valor de medir la IgA fecal es controvertido, un estudio sugiere que puede reflejar la concentración secretora de IgA en mucosa32 y otro concluye que es de valor limitado.33 Esta discrepancia puede estar relacionada en parte con los reactivos utilizados en el sistema de detección de IgA empleado en algunas investigaciones.33 La PCR cuantitativa de transcriptasa inversa (RT) ha revelado la presencia de ARNm que codifica la cadena α, pIgR y J en la mucosa duodenal canina, lo que sugiere que los perros emplean un mecanismo de transcitosis IgA similar al de otras especies, pero no se encontraron diferencias en la expresión cuando se compararon tejidos de animales con y sin diarrea crónica.34 Se reportan cuatro variantes alélicas diferentes del gen IGHA canino35,36, pero la importancia funcional de este hallazgo no está clara. La IgA felina se ha estudiado como alérgeno humano37,38,pero se sabe poco sobre la transcitosis epitelial de esta molécula.