Resumen

INTRODUCCIÓN

Se cree que el carcinoma mucoepidermoide (MEC) surge de las células de reserva de los conductos excretores, y el tumor consta de tres tipos de células: células epidermoides, células mucosas y células intermedias poco diferenciadas. Es bien sabido que el MEC muestra una variedad de comportamientos biológicos y que, si bien el MEC de grado alto es un tumor altamente agresivo, su contraparte de grado bajo generalmente demuestra una naturaleza más benigna. Se han propuesto varios sistemas para clasificar esta neoplasia, pero ninguno ha sido aceptado universalmente. Un esquema de calificación reciente (calificación de Goode) propuesto por Auclair et al. (1)y Goode et al. (2) ha demostrado ser reproducible y predecir el desenlace del paciente al definir tumores de grado bajo, intermedio y alto utilizando cinco características histopatológicas. Sin embargo, algunos pacientes con MEC de grado bajo, de acuerdo con la clasificación de Goode en su estadio inicial, ocasionalmente presentaron metástasis a distancia. En consecuencia, diferentes investigadores han propuesto una variedad de subclasificaciones y criterios de clasificación histopatológica para predecir el pronóstico clínico de la MEC con mayor precisión.

Revisamos nuestra experiencia con 43 casos de MEC en glándulas salivales mayores y menores, analizamos las características clínicas e histopatológicas de este tipo de tumor e intentamos correlacionarlas con el comportamiento biológico del tumor.

PACIENTES Y MÉTODO

Se incluyó en el estudio a un total de 45 pacientes con MEC de glándulas salivales mayores y menores diagnosticadas entre 1989 y 2005. De estos 45 pacientes, 43 recibieron tratamiento en el Departamento de Otorrinolaringología, Cirugía de Cabeza y Cuello de la Facultad de Medicina de la Universidad de Keio, Tokio, Japón. Se excluyeron de este estudio los dos casos realizados con biopsia sola. Todos los pacientes se sometieron a tratamiento primario, excepto dos, que habían sido tratados previamente con otros centros y habían tenido recidiva. Los registros médicos y quirúrgicos de estos 43 casos se revisaron para determinar sus características clínicas e histopatológicas después de obtener la aprobación de la junta de revisión institucional.

Tres pacientes que rechazaron el tratamiento quirúrgico y dos pacientes inoperables cuyo tumor invadió ampliamente la base del cráneo o la arteria carótida interna recibieron radioterapia radical por un total de 60 Gy. Dos pacientes que fueron operados recibieron radiación preoperatoria por un total de 40 Gy debido a que el tumor creció en medio de la radioterapia, mientras que cinco pacientes con un margen cercano o que mostraron metástasis en múltiples ganglios linfáticos según un estudio histológico de sus muestras quirúrgicas recibieron radiación posoperatoria por un total de 50 Gy.

Las características clinicopatológicas de los 43 pacientes se muestran en la Tabla 1. Hubo 26 pacientes de sexo masculino y 17 de sexo femenino, con edades comprendidas entre los 22 y los 86 años, con una edad promedio de 55,2 años. La mediana del período de seguimiento fue de 874 días, con un mínimo de 75 y un máximo de 4814 días. Treinta y un MEC se originaron en las glándulas salivales principales, la mayoría ubicadas en la glándula parótida (28 casos). Se desarrollaron doce MEC en las glándulas salivales menores.

Major salivary gland tumors were staged according to the TNM classification of malignant tumors (3). Minor salivary gland tumors were staged according to their site of origin, in a similar fashion to squamous cell carcinomas. El estadio clínico de la enfermedad fue T1 en cuatro, T2 en 16, T3 en nueve, T4 en 14, N0 en 27, N1 en dos y N2 en 14 pacientes. Ningún paciente presentó enfermedad N3 o M1. La agrupación de estadios según la clasificación TNM fue: estadio I, 13; estadio II, 8; estadio III, 3; estadio IV, 19. Dieciocho de los tumores eran de grado bajo, ocho de grado intermedio y 17 de grado alto de acuerdo con los criterios de clasificación histológica de Goode.

Treinta y un pacientes fueron tratados con cirugía sola, siete con cirugía y radioterapia y cinco fueron tratados con radioterapia sola. El método quirúrgico incluyó la parotidectomía total que se seleccionó en los casos en que la MEC se extendió a la mayor parte de la glándula parótida (12 casos), la parotidectomía parcial que se seleccionó en los casos de extensión limitada (14), la submandibulectomía total (dos casos), la glosectomía parcial que contiene la extirpación del piso de la boca (cinco casos), la faringectomía parcial (tres casos), la maxilectomía total (un caso) y la glosectomía total con laringectomía total (un caso). La disección de ganglios linfáticos del cuello se realizó en 14 casos, mientras que seis se sometieron a algún tipo de cirugía reconstructiva.

Se administró quimioterapia con cisplatino en cinco casos. La eficacia de dicha quimioterapia no fue respuesta para todos los pacientes. Todos los casos que recibieron quimioterapia se sometieron a algún tipo de tratamiento quirúrgico en algún momento.

Se utilizó el método de Kaplan–Meier para estimar la tasa de supervivencia global de los 43 casos tratados y la tasa de supervivencia libre de enfermedad de 40 casos, excluyendo los tres casos recurrentes. Los efectos pronósticos del sexo, la edad (menores de 55 años, que es la edad promedio de este estudio versus mayores de 56 años), el sitio primario (glándula salival mayor versus menor), la clasificación TNM (T1, T2 y T3 versus T4; N0 versus N1 y N2), la clasificación histológica de Goode (grado bajo versus grado intermedio y alto) y el método de tratamiento (cirugía sola versus cirugía con radiación versus radiación sola) se evaluaron mediante la prueba de rango logarítmico. También se realizó un análisis multivariado de los factores pronósticos utilizando el modelo de regresión de Cox. Estos análisis se implementaron con la vista Stat (versión 5.0 para Windows; SAS Institute Inc., Estados UNIDOS).

RESULTADOS

La tasa de supervivencia global a 5 años fue del 62,3%, mientras que la tasa de supervivencia sin recaída a 5 años fue del 57,2% (Fig. 1). En los casos recidivantes, se presentó recaída primaria en seis casos, mientras que en cuatro pacientes se presentó recidiva de ganglios linfáticos regionales sin metástasis a distancia. Se observó metástasis pulmonares en cinco casos, metástasis hepáticas en dos y metástasis cerebrales en uno. De los 10 pacientes que murieron a causa de su enfermedad, cinco se debieron a recidiva local, uno a recidiva de ganglios linfáticos y cuatro a metástasis a distancia.

Los resultados de la prueba de rango logarítmico se muestran en la Tabla 2. El grupo de casos mayores de 56 años mostró mal pronóstico. La tasa de supervivencia en este grupo fue de 53,7%, mientras que los menores de 55 años tuvieron una tasa de 85,6% (P = 0,040). Las mujeres tuvieron una tasa de supervivencia global a 5 años del 100%, mientras que para los hombres fue del 43,9% (P = 0,017). Con respecto a la ubicación del tumor, los pacientes con un tumor en la glándula salival mayor tuvieron una tasa de supervivencia general a 5 años de 77,1%, mientras que aquellos cuyo tumor se localizó en la glándula salival menor tuvieron una tasa de supervivencia general a 5 años de 57,1% (P = 0,267).

de 5 años la tasa de supervivencia global fue del 96,3% en los grupos en las etapas T1, T2 y T3, pero el 31,4% en T4 (P < 0.001). La tasa de supervivencia global a 5 años fue del 87,3% en el grupo N0, pero del 37,3% en los grupos N1 y N2 (P < 0,001).

Se demostró que el subtipo histológico afecta la supervivencia. La tasa de supervivencia del grupo de grado bajo fue de 95,1%, mientras que la del grupo de grado intermedio y alto fue de 54,2% (P = 0,025).

La supervivencia global a 5 años fue del 82,9% para el grupo de cirugía y del 55,6% para el grupo que se sometió a cirugía con radioterapia. Todos los pacientes tratados con radioterapia sola murieron debido a su enfermedad: hubo diferencias estadísticamente significativas en las tasas de supervivencia entre estos tres grupos (P = 0,025). Sin embargo, la modalidad de tratamiento tuvo sesgo porque se seleccionó radioterapia para casos más extendidos cuyo tumor invadió ampliamente la base del cráneo o la arteria carótida interna.

El análisis estadístico multivariado demostró que los parámetros que más afectaron la supervivencia fueron la edad del paciente y el método de tratamiento (P = 0,011, RR = 0,007 para cirugía sola versus radiación; RR = 0,004 para cirugía con radiación versus radiación) (Tabla 3). Edad del paciente (P = 0,039, RR = 0,216) y método de tratamiento (P = 0,003, RR = 0,008 para cirugía versus radiación; RR = 0.003 para cirugía con radiación versus radiación) también demostró un parámetro estadísticamente significativo con respecto a la supervivencia sin recaída (Tabla 4).

DISCUSIÓN

El carcinoma mucoepidermoide es la neoplasia maligna más común observada en las glándulas salivales mayores y menores entre niños y adultos (4) y muestra una distribución de edad amplia y casi uniforme, con disminución en la vida pediátrica y geriátrica. Hay una predilección femenina 3:2. Aproximadamente la mitad de los tumores se presentan en las glándulas salivales principales, y cerca de 45% de los MEC ocurren en la glándula parótida (4).

En el presente estudio, la supervivencia global a 5 años de MEC que se presentó en cabeza y cuello fue de 62.3%, mientras que la supervivencia libre de enfermedad a 5 años fue de 57,2%. Estos datos están en línea con el estudio de Guzzo et al. (5), pero ligeramente peor que los notificados anteriormente (6,7), ya que 19 de los 43 pacientes (44%) se encontraban en estadio IV en este estudio.

El análisis multivariado reveló que los pacientes mayores de 56 años se asociaron significativamente con una disminución de la supervivencia en nuestro estudio. Goode et al. (2) informaron que la edad promedio en el grupo de pacientes que murieron a causa de su tumor fue mayor que en los otros grupos, y que la edad más alta de los pacientes se correlacionó con un desenlace biológico peor cuando los pacientes con MEC de las glándulas salivales principales se separaron en uno de cuatro grupos según el desenlace clínico. Hicks et al. (8) reportaron que la edad media fue más baja entre los pacientes con un grado histológico bajo, mientras que aquellos con un grado alto fueron los más altos. En el presente estudio, el 42% de los pacientes mayores de 56 años tenían MEC de alto grado, mientras que el 32% de los pacientes menores de 55 años tenían MEC de alto grado, aunque no estadísticamente significativo utilizando la prueba de la χ2 (P = 0,27). Además, varios informes han demostrado que la edad del paciente es uno de los factores pronósticos en el carcinoma salival, incluido el MEC (9-11).

el estadio Clínico es un factor pronóstico importante para el MEC (5,6,12). En el presente estudio, los resultados del análisis univariado mostraron que, según la clasificación TNM, T y N son factores pronósticos significativos. El factor T, fuertemente relacionado con el margen quirúrgico y la parálisis facial, ha sido reportado como un factor significativo de cáncer de glándula parótida (11). Se considera que la metástasis en los ganglios linfáticos está relacionada con la neoplasia maligna histológica. Se observó una tasa alta de metástasis en pacientes con MEC de grado histológico alto, como se notificó anteriormente (8). En el presente estudio, se observó metástasis en ganglios linfáticos regionales en 24% de los pacientes con grado histológico bajo, 30% en los de grado intermedio y 56% en los de grado alto. Aunque no fue estadísticamente significativo usando la prueba de la χ2 (P = 0,13), en el presente estudio, la MEC de grado alto tendió a hacer metástasis en el ganglio linfático. Se observó metástasis a distancia en pulmón, hígado y cerebro. Se considera que el tamaño del tumor primario o de la neoplasia maligna histológica afecta la metástasis a distancia (12). Las lesiones metastásicas de MEC de grado bajo pueden crecer más lentamente que en el caso de MEC de grado alto (13).

El sistema de clasificación de Goode refleja muy bien la progresión de la MEC y la frecuencia de metástasis, aunque existen opiniones divergentes con respecto a la definición de la clasificación histológica. Brandwein et al. (12) informaron que su nuevo sistema de clasificación histológica, que analizó 89 casos de MEC, puede tener un mejor valor predictivo que el sistema de Goode, y los criterios de Goode tendieron a degradar la MEC. En el presente estudio, las MEC se clasificaron de acuerdo con el sistema de clasificación de Goode, y el grupo de pacientes con MEC de grado intermedio y alto mostró una tasa de supervivencia pobre, que se mostró estadísticamente significativa mediante análisis univariado. Sin embargo, tuvimos dos pacientes con MEC de bajo grado que fueron diagnosticados en estadio IV y tuvieron metástasis múltiples en el cuello en el primer examen médico y murieron como resultado de metástasis a distancia y, por lo tanto, debemos recordar que hay casos entre MEC histológicos de bajo grado cuyo curso es clínicamente muy malo.

La relación entre el sitio primario del MEC y su pronóstico es controvertida. Se ha informado que las diferencias en el sitio primario no afectan la supervivencia de la MEC (5,12), aunque se ha informado que la MEC submandibular tiene un pronóstico precario (14,15). En el presente estudio, el sitio primario del MEC no afectó la supervivencia general y no causó una desviación de la neoplasia maligna histológica. Se necesitan más estudios con un gran número de casos para dilucidar la relación entre el sitio primario y el pronóstico.

El tratamiento estándar para MEC es la resección quirúrgica. El grupo de pacientes tratados con cirugía en este estudio mostró un buen pronóstico, y la modalidad de tratamiento fue uno de los factores pronósticos significativos utilizando análisis multivariable predeciblemente. En algunos casos, es difícil extirpar tumores con un margen adecuado, especialmente tumores T4 que son demasiado grandes y están localizados cerca de órganos importantes. Por otro lado, es difícil diagnosticar y calificar la MEC con precisión a partir de la citología por aspiración con aguja fina (16) o de la biopsia preoperatoria (12). Por lo tanto, el MEC a menudo se diagnostica erróneamente como tumores benignos en el preoperatorio y se extirpa sin el margen apropiado. Estos casos dan como resultado un margen cercano o positivo y muestran un mal pronóstico (5,11,17). La relación entre el estudio del margen y el pronóstico no se evaluó en este estudio debido al pequeño número de casos involucrados. Se cree que los casos de margen cercano o positivo necesitan algún tipo de tratamiento diferente o adicional.

El carcinoma mucoepidermoide se ha considerado un tumor radiorresistente, aunque se cree que la radiación posoperatoria es eficaz. Se ha notificado que la radioterapia postoperatoria para pacientes con MEC con margen quirúrgico positivo disminuye el fracaso local (13,18). La cirugía radical seguida de radioterapia postoperatoria para neoplasias malignas de glándulas salivales ha mejorado el control local (19), pero es difícil controlar el cáncer de glándulas parótidas con radioterapia sola (19). En el presente estudio, todos los pacientes que recibieron radioterapia sola murieron como resultado de su enfermedad, por lo que la radioterapia sola no fue eficaz para el MEC. El grupo que se sometió a cirugía con radioterapia tuvo una tasa de supervivencia peor que el que se sometió a cirugía sola porque la radiación posoperatoria se administró en casos desfavorables, como enfermedad locorregional avanzada, metástasis de múltiples ganglios linfáticos y tumores con márgenes quirúrgicos positivos. Este sesgo, que ya ha sido señalado por otro estudio retrospectivo (5), ha llevado a una subestimación de la radiación postoperatoria. Debemos considerar agresivamente la radioterapia adyuvante en aquellos casos que tienen un alto riesgo de recurrencia y mal pronóstico.

Actualmente, no existe un régimen de quimioterapia útil para el pronóstico (20). Aunque en el presente estudio se administró quimioterapia sistémica a base de cisplatino en cinco casos, el efecto de dicha quimioterapia no cambió. Cuatro de los cinco casos se sometieron a cirugía adicional, mientras que un caso se sometió a quimioterapia como terapia paliativa contra la recidiva posoperatoria. Sin embargo, el MEC histológico de grado alto necesita quimioterapia como tratamiento complementario para prevenir la recidiva local o la metástasis a distancia, por lo que se debe considerar la posibilidad de un nuevo régimen de quimioterapia que contenga agentes diana moleculares.

CONCLUSIÓN

En conclusión, los MEC muestran una variedad de comportamientos biológicos y una historia natural variable. Muchos investigadores han tratado de definir características histológicas o clínicas que tienen importancia pronóstica. Los resultados del presente estudio sugieren que la edad del paciente es el parámetro de mayor importancia pronóstica. El tratamiento estándar para la MEC es la resección quirúrgica, si es posible, con un margen adecuado. Creemos que los casos que tienen un alto riesgo de recurrencia debido a un margen cercano o grado histológico alto o intermedio necesitan someterse a radioterapia postoperatoria.

Declaración de conflicto de intereses

Los autores no tienen ninguna implicación que pueda plantear la cuestión de sesgo en el trabajo reportado o en las conclusiones, implicaciones u opiniones expresadas.