FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de Acción

Reslizumab es un antagonista de la interleucina-5 (IgG4, kappa).La IL-5 es la citocina principal responsable del crecimiento y diferenciación, reclutamiento,activación y supervivencia de los eosinófilos. Reslizumab se une a la IL-5 con una constante de asociación de 81 pM, inhibiendo la bioactividad de la IL-5 al bloquear su unión a la cadena alfa del complejo receptor de IL-5 expresado en la superficie de eosinófilos. La inflamación es un componente importante en la patogénesis del asma. Los tipos de células múltiples (por ejemplo, mastocitos, eosinófilos, neutrófilos, macrófagos,linfocitos) y mediadores (por ejemplo, histamina, eicosanoides, leucotrienos,citocinas) están involucrados en la inflamación. El reslizumab, al inhibir la señalización de la IL-5, reduce la producción y la supervivencia de los eosinófilos; sin embargo, el mecanismo de acción del reslizumab en el asma no se ha establecido definitivamente.

Farmacodinámica

En ensayos clínicos con CINQAIR 3 mg / kg, se observaron reducciones en el recuento de eosinófilos en sangre tras la primera dosis y se mantuvieron durante 52 semanas de tratamiento sin signos de taquifilaxis. Los recuentos medios de eosinofilia fueron de 696 células/lcM (n=245) y 624 células/lcM (n=244) al inicio del estudio, y fueron de 55 células/lcM (reducción del 92%, n=212) y 496 células /lcM (reducción del 21%, n=212)en la visita de la semana 52 para los grupos de tratamiento con CINQAIR y placebo,respectivamente. Se observó una reducción temprana de eosinófilos en un subgrupo de pacientes que tenían recuentos de eosinófilos en sangre evaluados en los días 2-3: 220 células/lcM y 610/mcLfor CINQAIR (n = 35) y placebo (n=32), respectivamente. Los eosinófilos volvieron al valor basal en aquellos pacientes tratados con CINQAIR que completaron una evaluación de seguimiento de 90 días (n=35, 480 células/mcL), aproximadamente 120 días después de la última dosis de CINQAIR.

Las reducciones de eosinófilos en sangre estuvieron relacionadas con los niveles séricos de lizumab, es decir, se observaron mayores reducciones de eosinófilos en sangre en sujetos con concentraciones séricas de reslizumab más altas.

Los anticuerpos anti-reslizumab surgidos durante el tratamiento no interfirieron con el efecto de reducción de eosinófilos en sangre de reslizumab.

Farmacocinética

La farmacocinética (FC) de reslizumab se caracterizó en adultos sanos (n=130), en pacientes con asma (n=438) y en otras poblaciones de pacientes (n=236). Las características farmacocinéticas de reslizumab fueron insignificantes en estas poblaciones. La variabilidad interindividual en la exposición máxima y total fue de aproximadamente el 20-30%.

Las concentraciones séricas máximas se observaron normalmente al final de la perfusión. Las concentraciones séricas de reslizumab generalmente disminuyeron de forma bifásica desde el punto de contacto. Tras dosis múltiples, las concentraciones séricas de reslizumab se acumularon aproximadamente de 1,5 a 1,9 veces.

La exposición sistémica a reslizumab no se vio afectada por la presencia de anticuerpos anti-reslizumab emergentes del tratamiento.

Distribución

Reslizumab tiene un volumen de distribución de aproximadamente 5 litros, lo que sugiere una distribución mínima a los tejidos extravasculares.

Metabolismo

Al igual que otros anticuerpos monoclonales, el reslizumab se gradúa mediante proteólisis enzimática en pequeños péptidos y aminoácidos. Asreslizumab se une a un blanco soluble, no se espera que pase por un aclaramiento mediado por el objetivo.Eliminación

Eliminación

El aclaramiento de Reslizumab fue de aproximadamente 7 ml / hora.El reslizumab tiene una semivida de aproximadamente 24 días.

Poblaciones específicas

Edad, Raza Y Sexo

Los análisis farmacocinéticos poblacionales demostraron que no hubo un efecto significativo de la edad, la raza o el sexo sobre la farmacocinética de reslizumab.

Insuficiencia hepática

No se han realizado ensayos clínicos para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de reslizumab. Los resultados de los análisis farmacocinéticos poblacionales indicaron que no hubo diferencia significativa en la farmacocinética de reslizumab entre los pacientes con pruebas de función hepática normales (sin bilirrubina total igual o igual al LSN y aspartato aminotransferasa menor o igual al LSN) y las pruebas de función hepática ligeramente aumentadas (bilirrubina total por encima del LSN y menor o igual a 1,5 veces el LSN o AST mayor que el LSN y bilirrubina total menor o igual al LSN).

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios clínicos para evaluar el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de reslizumab. Los resultados de los análisis de la farmacocinética de la población indicaron que no hubo diferencias significativas en la farmacocinética de reslizumab entre pacientes con función renal normal (tasa estimada de filtración glomerular mayor o igual a 90 ml/min/1,73 m2), insuficiencia renal leve(TFGe 60-89 ml/min/1,73 m2) e insuficiencia renal moderada (TFGe 30-59 ml/min/1,73 m2).

Interacciones medicamentosas

Los datos in vitro indican que es improbable que la IL-5 y el reslizumab afecten a la actividad de las enzimas CYP1A2, 2B6 o 3A4.

No se han realizado estudios clínicos formales de interacción farmacológica con reslizumab. Los análisis farmacocinéticos poblacionales indican que el uso concomitante de antagonistas de los leucotrienos o corticosteroides no afecta a la farmacocinética de reslizumab.

Estudios clínicos

El programa de desarrollo de asma para CINQAIR 3 mg / kg(administrado una vez cada 4 semanas) incluyó 4 estudios aleatorizados, doble ciego,controlados con placebo (Estudios I-IV) de 16 a 52 semanas de duración en los que participaron 981 pacientes de 12 años de edad y mayores. Aunque en estos ensayos se incluyeron pacientes de 12 a 17 años, CINQAIR no está aprobado para su uso en este grupo de edad . Todos los sujetos continuaron su terapia de fondo contra el asma durante la duración de los estudios.

Los estudios I y II

Los estudios I y II fueron estudios de 52 semanas en 953 pacientes asmáticos a los que se requirió un recuento de eosinófilos en sangre de al menos 400 / mcL (dentro de las 3 a 4 semanas posteriores a la administración), y al menos 1 exacerbación asmática que requirió el uso de corticosteroides sistémicos durante los últimos 12 meses. La mayoría de los pacientes(82%) estaban en tratamiento basal con corticosteroides inhalados a dosis media-alta más un betaagonista de acción prolongada (CI/LABA). Se permitieron corticosteroides orales de mantenimiento (OC) (hasta 10 mg de prednisona al día o equivalente); 106 (11%) pacientes recibieron OC al inicio del tratamiento. Se evaluó CINQAIR 3 mg/kg administrado una vez cada 4 semanas para un total de 13 dosis en comparación con placebo.

El estudio III

fue un estudio de 16 semanas en 315 pacientes a los que se requirió un recuento de eosinófilos en sangre de al menos 400 / lcM en el cribado(dentro de las 3 a 4 semanas posteriores a la administración). Los OC de mantenimiento no estaban permitidos. Se evaluó CINQAIR 3 mg/kg o 0,3 mg/kg administrado una vez cada 4 semanas para un total de 4 dosis en comparación con placebo. Aunque se estudiaron 2 dosis de CINQAIR, la única dosis recomendada es CINQAIR3 mg/kg .

Estudio IV

El estudio IV fue un estudio de 16 semanas de duración en 496 pacientes no seleccionados para los niveles basales de eosinófilos en sangre (aproximadamente el 80% de los pacientes presentaron un recuento de eosinófilos en sangre de menos de 400 / lcM). Los OC de mantenimiento no estaban permitidos. Se evaluó CINQAIR 3 mg/kg administrado una vez cada 4 semanas para un total de 4 dosis en comparación con placebo.

Las características demográficas y basales de estos 4estudios se presentan en la Tabla 1.

Cuadro 1: Demographics and Baseline Characteristics ofPatients in Asthma Studies

	Study I (N=489)	Study II (N=464)	Study III (N=315)	Study IV (N=496)
Mean age (yr)	47	47	44	45
Female (%)	63	63	58	64
White (%)	73	73	81	67
Duration of asthma, mean (yr)	19	18	20	26
Baseline Pre-bronchodilator FEV1, mean % predicteda	64	69	70	67
Baseline Reversibility, mean % AFEV1 post-SABAa	26	28	25	26
Baseline mean blood eosinophil count/mcLa	660	649	614	280
Mean number of exacerbations in previous year	1.99	1.94	2.03	1.86
un valor basal para la función pulmonar y el recuento de eosinófilos es el día de aleatorización.VEF1 = volumen espiratorio forzado en 1 segundo; SABA = agonista beta de acción corta.Todos los pacientes tenían que estar en tratamiento de base con corticosteroides inhalados (CI) y podían haber estado recibiendo cualquier combinación de terapias de base (CI con o sin otro controlador ).

Exacerbaciones

La variable principal de los ensayos I y II fue la frecuencia de exacerbaciones asmáticas en cada paciente durante el período de tratamiento de 52 semanas. Una exacerbación asmática se definió como un empeoramiento del asma que requirió al menos 1 de las siguientes intervenciones médicas:

1. El uso de un corticosteroide sistémico, o un aumento de ≥ 2 veces en el uso de CI durante 3 o más días, y/o
2. Tratamiento de emergencia relacionado con el asma que incluye al menos 1 de los siguientes: una visita no programada a su profesional de la salud para un tratamiento con nebulizador u otro tratamiento urgente para prevenir el empeoramiento de los síntomas del asma; una visita a la sala de emergencias para un tratamiento relacionado con el asma; o una hospitalización relacionada con el asma.

La intervención médica tuvo que ser corroborada con al menos 1 de los siguientes: 1) una disminución del volumen espiratorio forzado en 1 segundo(FEV1) en un 20% o más con respecto al valor basal, 2) una disminución del flujo espiratorio máximo(PEFR) en un 30% o más con respecto al valor basal en 2 días consecutivos, o 3) empeoramiento de los síntomas u otros signos clínicos por evaluación médica del evento.

En los ensayos I y II, los pacientes a los que se administró CINQAIR 3 mg/kg una vez cada 4 semanas presentaron reducciones significativas en la tasa de exacerbaciones del alastma en comparación con placebo (Tabla 2). Exacerbaciones que requieren el uso de un corticosteroide sistémico (p. ej., OCS), así como las exacerbaciones resultantes de la hospitalización o de una visita a urgencias, se redujeron con CINQAIR 3 mg/kg.

Cuadro 2: Frequency of Asthma Exacerbations during the52-Week Treatment Period in Patients with Severe Asthma with an EosinophilicPhenotype (Studies I and II)a

	Treatment Arm	Asthma Exacerbation Rate	Rate Ratio (95% CI)
All exacerlations
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.90	0.5 (0.37, 0.67)
	Placebo (n=244)	1.80
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.86	0.41 (0.28, 0.59)
	Placebo (n=232)	2.11
Exacerbations requiring systemic corticosteroid use
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.72	0.45 (0.33, 0.62)
	Placebo (n=244)	1.60
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.65	0.39 (0.27, 0.58)
	Placebo(n=232)	1.66
Exacerbations resulting in a hospitalization AND/OR emergency room visit
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.14	0.66 (0.32, 1.36)
	Placebo(n=244)	0.21
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.03	0.69 (0.29, 1.65)
	Placebo (n=232)	0.05
a Pacientes aleatorizados

La proporción de pacientes que no experimentaron exacerbación del asma durante el periodo de tratamiento de 52 semanas fue mayor en el grupo de 3 mg/kg de Cinqair (62% y 75%) en comparación con el grupo placebo (46% y 55%), en los estudios I y II, respectivamente. El tiempo hasta la primera exacerbación asmática fue significativamente más largo para los grupos que recibieron CINQAIR 3 mg/kg en comparación con placebo en ambos estudios I y II. A continuación se muestra una cifra representativa del Estudio I (Figura 1). El estudio II mostró resultados similares.

Figura 1: Tiempo hasta el Primer Grupo de Tratamiento Parcial de Exacerbación Asmática en Pacientes con Asma Grave con un Fenotipo Eosinofílico(Estudio I)

Función pulmonar

En los 4 estudios se evaluó el efecto de CINQAIR 3 mg/kg administrado una vez cada 4 semanas sobre el VEF1 a lo largo del tiempo en relación con placebo(Tabla 3). El FEV1 fue la variable principal de valoración en los estudios de función pulmonar de 16 semanas:Estudio III (Figura 2) y Estudio IV.

El estudio III también estudió una dosis más baja, CINQAIR 0,3 mg/kg,que produjo cambios significativos pero numéricamente menores en el FEV1 y la reducción de los esosinófilos en comparación con la dosis de 3 mg/kg. Aunque se estudiaron 2 dosis de CINQAIR, la única dosis recomendada es CINQAIR 3 mg/kg .

El estudio IV fue el único estudio en el que se probó CINQAIR 3 mg/kg en pacientes con inastma no seleccionados para eosinófilos sanguíneos (medidos de 3 a 4 semanas de dosificación previa); asociación del efecto del tratamiento (p. ej., no se observó diferencia entre Cinqair y placebo en el cambio del VEF1 en la semana 16) y los eosinófilos sanguíneos basales.

Cuadro 3: Mean Change (95% CI) from Baseline in FEV1 inmL Over 16Weeks (Difference from CINQAIR and Placebo) in Patients with SevereAsthma with an Eosinophilic Phenotype

Study	FEV1 Change in mL
Study I	137 (76, 198)
Study II	93 (30, 155)
Study III	160 (60, 259)
Study IVa	76 (-6,158)
a Study IV studied asthma patients unselectedfor eosinófilos en sangre

Se observaron mejorías en el VEF1 a las 4 semanas siguientes a la primera dosis de CINQAIR para los estudios I y II y se mantuvieron hasta la semana 52.

Figura 2: Cambio Medio desde el valor basal en pacientes hospitalizados con FEV1 y Asma Grave con un Fenotipo Eosinofílico (Estudio III)

El Cuestionario de Control del Asma-7 (ACQ-7) y el Cuestionario de Calidad de Vida del Asma (AQLQ) se evaluaron en los estudios I, II, andIII. La tasa de respuesta para ambas medidas se definió como un inscore de mejora de 0,5 o más como umbral a lo largo de 16 semanas.