Resumen

Tema. Los análogos de prostaglandinas (PGAs) son terapia médica de primera línea para el glaucoma de ángulo abierto primario (POAG) y la hipertensión ocular (OHT). Se sabe que los efectos reductores de la presión intraocular (PIO) en los pacientes con respuesta completa son del 25-33% para esta clase; sin embargo, existen pacientes con respuesta parcial y no respondedores. En ensayos clínicos o series prospectivas, es necesario interrumpir y eliminar el gas PGA para evaluar el cambio real en la PIO de cirugías y terapias médicas novedosas. Relevancia Clínica. Identificar todos los documentos relevantes con datos pertinentes sobre el lavado de AGP y cuantificar la duración y el efecto a largo plazo de los períodos de lavado de AGP notificados en pacientes con glaucoma y OHT. Método. Se llevó a cabo una revisión sistemática y un metanálisis para investigar los efectos a largo plazo sobre la PIO tras la interrupción de los pacientes con GGA PAG y HTO tópicos. La búsqueda principal se realizó en MEDLINE / PubMed, EMBASE, Cochrane Library, CINAHL, Web of Science y BIOSIS Previews y actas de conferencias. Resultado. se identificaron 1055 artículos, de los cuales 548 fueron examinados de forma independiente por dos médicos., y se analizaron 56 artículos para determinar la duración del lavado. El lavado medio fue de 4,56 semanas (±1,25), con el modo y la mediana de 5 semanas. Se analizaron cinco estudios como ensayos de control aleatorizados en los que se suspendió el latanoprost durante 4 semanas antes de reiniciar otro medicamento para reducir la presión intraocular. El metanálisis reveló una interrupción de 4 semanas del latanoprost, en promedio, los sujetos volvieron a su PIO basal. Conclusion. No se observó un efecto significativo de latanoprost para reducir la PIO más allá de las 4 semanas, lo que sugiere que este puede ser un período de lavado apropiado para latanoprost. No pudimos identificar los períodos de lavado apropiados para travoprost o bimatoprost, aunque la mayoría de los artículos tenían duraciones de lavado de 4 semanas para los dos fármacos. A pesar del uso generalizado de esta clase de medicamentos, hay una escasez de literatura sobre los efectos del lavado de PGA en pacientes que no reciben tratamiento previo a otros medicamentos tópicos.

1. Antecedentes

La presión intraocular (PIO) es el único factor de riesgo modificable conocido para el glaucoma. A mediados de la década de 1990, se introdujeron análogos de prostaglandinas (PGAs) y ahora se reconocen como terapia médica tópica de primera línea para el glaucoma de ángulo abierto primario y la hipertensión ocular . En Canadá, latanoprost (genérico y Xalatan, Pfizer, Nueva York, NY, EE.UU.), travoprost (genérico y Travatan, Alcon, Fort Worth, TX, EE. UU.) y bimatoprost (genérico y Lumigan, Allergan, Irvine, CA, EE. UU.) son los PGAs ampliamente disponibles. Se sabe que los efectos de reducción de la PIO se encuentran en el rango de 25-33% para esta clase, principalmente al aumentar el flujo de salida uveocleral y mínimamente al aumentar el flujo de salida de malla trabecular

Jampel y sus colegas realizaron un análisis retrospectivo de la interrupción del medicamento para reducir la PIO. Mostraron que el mayor cambio en la PIO se observó después de la interrupción del primer medicamento (33%) en comparación con el segundo medicamento (9%) o el tercero (13%). Esta diferencia no dependía de la clase. Concluyeron que la eficacia de los medicamentos para reducir la PIO puede ser significativamente menor que en condiciones ideales . La clase PGA se dosifica una vez al día, y durante los ensayos clínicos, el período de lavado típico para los análogos de prostaglandinas varía entre 2 y 8 semanas, y la mayoría de los ensayos usan un periodo de lavado de 4 semanas. Los efectos persistentes de los medicamentos más allá de un período de lavado presunto podrían llevar a conclusiones erróneas sobre la eficacia y las tasas de respuesta a medicamentos posteriores, trabeculoplastia con láser, cirugías mínimamente invasivas y/o de filtrado, solas o combinadas con extracción de cataratas. Esto sería cierto tanto para la práctica clínica como para los ensayos clínicos diseñados para evaluar nuevos medicamentos y dispositivos para reducir la PIO.

Es por estas razones que el propósito de este estudio fue investigar si existe evidencia suficiente para determinar los efectos a largo plazo sobre la PIO después de la interrupción de PGAs tópicas en pacientes con glaucoma o hipertensión ocular (HTO). Se realizó una revisión sistemática y metanálisis de la literatura disponible.

2. Métodos

2.1. Estrategia de búsqueda

Los efectos de las prostaglandinas en el ojo fueron reportados por primera vez en 1985 por Giuffre . Por lo tanto, la revisión consideró los estudios publicados en inglés entre 1985 y 2016. Dado que el uso de análogos clínicos de prostaglandinas comenzó después de 1996, la mayoría de los trabajos se publicaron entre 1996 y 2016.

Se realizó una búsqueda preliminar en MEDLINE para identificar términos y palabras clave MeSH relevantes. Luego, se realizó una búsqueda exhaustiva utilizando términos de índice y palabras clave identificados y se adaptó en consecuencia a diferentes bases de datos. La búsqueda principal se realizó en seis (6) bases de datos: MEDLINE/PubMed, EMBASE, Cochrane Library, CINAHL, Web of Science y BIOSIS Previews. Las actas de la conferencia se incluyeron como se encuentran en EMBASE y Web of Science. La búsqueda principal se realizó en mayo de 2014, con una búsqueda de seguimiento para los años 2014-2016 realizada en octubre de 2016. Un bibliotecario médico, con experiencia en la búsqueda sistemática de revisión, diseñó la estrategia de búsqueda y realizó las búsquedas. Se buscaron las listas de referencia de los estudios incluidos para identificar estudios adicionales que pudieran cumplir con los criterios de inclusión.

Los términos de índice utilizados en la búsqueda fueron (ajustados por base de datos) glaucoma de ángulo abierto, glaucoma primario, Hipertensión ocular, Hipertensión intraocular, Presión intraocular y prostaglandinas.

Los términos de palabras clave utilizados en la búsqueda fueron glaucoma de ángulo abierto, GPO, GAO, hipertensión ocular (intra), Presión intraocular Discontinua, detener, retirar, lavar, prostaglandinas, bimatoprost, travoprost, latanoprost y tafluprost.

2.4. Revisión sistemática

El cribado de título fue realizado por dos revisores independientes familiarizados con las revisiones sistemáticas. Los artículos acordados por ambos revisores se incluyeron en la siguiente fase de análisis. Ambos revisores volvieron a analizar los desacuerdos y se llegó a un acuerdo por consenso. Los criterios de inclusión/exclusión se enumeran en la Tabla 1 y el algoritmo se muestra en la Figura 1.

Figure 1

Inclusion and exclusion algorithm for screening articles.

2.5. Quality Assessment of Included Articles

All included articles were scored for quality using the Downs and Black checklist . Se realizó un control de calidad para garantizar la integridad de nuestra metodología.

2.6. Análisis estadístico

El resultado primario fue la media y la desviación estándar (DE) de la PIO antes y después del lavado. Se completó el metanálisis del resultado primario de interés utilizando STATA v. 15.0 (STATA Corporation, College Station, TX). La media extraída de la PIO en la línea de base y el punto final se utilizó para calcular la reducción media de la PIO () y el porcentaje de reducción de la PIO () utilizando las ecuaciones siguientes :

Para los resultados de escala continua, como los valores medios, se calculó la diferencia de medias estandarizada (DME) como el efecto del tratamiento o el tamaño del efecto. Se eligió la DME como efecto del tratamiento, ya que es una diferencia de medias estandarizada en todos los estudios. Para calcular la DME para cada estudio, la diferencia entre los valores medios pre y postoperatorios para la medida de resultado (PIO) se dividió por la DE para esa misma medida de resultado. Se asignaron pesos a cada DME de acuerdo con el inverso de su varianza, y luego se calculó el promedio. La DME de cada estudio se agregó utilizando el modelo de efectos fijos o aleatorios basado en la presencia de heterogeneidad para estimar el efecto sumario.

Para probar la heterogeneidad, se calcularon las estadísticas, el valor Z y la estadística χ2. Un valor inferior al 50% implica una baja heterogeneidad, y en estos casos se calculó un modelo de efecto fijo. Una estadística de 50% o más representa una alta heterogeneidad, y en estos casos se calculó un modelo de efecto aleatorio. Además, un valor Z alto, un valor bajo (< 0.01), y un valor grande implica heterogeneidad significativa, por lo que se calculó un modelo de efecto aleatorio utilizando los métodos dersimoniano y Laird. Se generó una parcela forestal para mostrar las estadísticas. Se generó un gráfico de embudo para verificar el sesgo de publicación.

3. Resultados

3.1. Resultados de búsqueda

Se identificaron 1055 artículos que cumplían con la estrategia de búsqueda. 507 se eliminaron como duplicados. Los 548 registros restantes fueron examinados de acuerdo con su título y resumen por dos médicos independientes. se eliminaron 424 a través del proceso de selección. se excluyeron 213 debido al diseño del estudio: 66 fueron estudios sin diagnóstico de GPO o HTO, 62 fueron artículos irrelevantes para nuestra búsqueda, 56 no tenían medicamentos análogos de prostaglandinas en el protocolo del estudio, 16 tenían una edad de inclusión menor de 18 años, 10 eran estudios no humanos y 1 era un estudio no inglés sin traducción disponible (Figuras 1 y 2).

Figura 2

Prisma de 2009 diagrama de flujo.

En total, 56 de los 74 artículos analizados enumeraron las duraciones de lavado de los análogos de prostaglandinas. De los 56, 32 tuvieron un período de lavado de 4 semanas (57,1%). Siete tuvieron un periodo de lavado de menos de 4 semanas (12,5%), y 19 tuvieron un periodo de lavado de más de 4 semanas (33,3%), de los cuales la mayoría fueron de 6 semanas de duración. La media fue de 4.56 semanas con una desviación estándar de 1.25 semanas. Tanto la mediana como el periodo de lavado modal fueron de 4 semanas (Figura 3).

Figura 3

de Lavado de duración de los análogos de las prostaglandinas y prostamidas en estudios de investigación 1996-2016 (n = 56). Media = 4,56 semanas; DE = 1,25; mediana = 4 semanas; modo = 4 semanas.

3.2. Características del estudio

Se identificaron ocho estudios que reportaron medias y errores/desviaciones estándar para la presión intraocular. Los ocho estudios fueron prospectivos, de los cuales cinco fueron ensayos de control aleatorizados en los que se suspendió el latanoprost durante 4 semanas antes de reiniciar otro medicamento para reducir la presión intraocular. Para cada uno de esos cinco artículos, se midió y documentó la PIO antes del lavado (con latanoprost) y 4 semanas después del lavado (sin latanoprost). Cada estudio tuvo criterios de inclusión y exclusión diferentes. En general, los participantes estudiados variaron mucho con respecto al tratamiento previo con láser (SLT/ALT), el estado fáquico o los antecedentes de medicación previos. La comparación entre las dos mediciones se utilizó para determinar el cambio en la PIO debido al lavado de 4 semanas (Tabla 2).

3.3. Sesgo de publicación

Se generó un gráfico de embudo para verificar el sesgo de publicación. La inspección visual de la gráfica del embudo para la PIO previa y posterior al lavado (Figura 4) no reveló ninguna asimetría. Además, el sesgo de publicación es solo una de las numerosas explicaciones posibles para la asimetría de la gráfica de embudo.

Figura 4

la inspección Visual del gráfico de embudo pre – y postwashout de la PIO (Figura 4) no reveló ninguna asimetría.

3.4. Impacto en el Resultado primario

Se creó una parcela forestal de cinco estudios que arrojaron datos (Figura 5). La Figura 5 resume los resultados de la medida de resultados PIO. Cinco estudios (178 sujetos) consideraron el impacto en la PIO debido a la interrupción de los AGP tópicos en pacientes con glaucoma o hipertensión ocular en la cuarta semana. Dos estudios mostraron un efecto sostenido de reducción de la PIO en relación con el valor basal previo al tratamiento después de cuatro semanas después del lavado. La heterogeneidad entre los estudios que investigaron el impacto en la PIO (I2 = 89,3%) fue significativa ( alta. En los estudios en los que se examinó el impacto del lavado o la interrupción del latanoprost tópico (DME = -0,53, IC = -1,22, 0,17), el cambio de la PIO no fue diferente en comparación con el valor basal.

Figura 5

parcela de Bosque de 5 estudios de latanoprost de lavado.

3.5. Análisis

Este estudio revisó 548 artículos, de los cuales 56 cumplieron los criterios del estudio. Encontramos que la duración del lavado entre estudios varió de 4-5 días a 8 semanas. Siete de los cincuenta y seis artículos tenían una duración de lavado inferior a 4 semanas, que oscilaba entre 4-5 días y 3 semanas. Su año de publicación osciló entre 1996 y 2015, lo que demuestra que no existe una duración estándar aparente de lavado de PGA en el contexto de los ensayos clínicos. El periodo de lavado medio en los artículos revisados fue de 4,56 (±1,25) semanas, con la mediana y el modo de lavado de 4 semanas (Figura 3).

Nuestro análisis de ocho artículos encontró que la diferencia entre la PIO basal (pretratamiento) y la PIO posterior al lavado fue estadísticamente significativa en solo 3 estudios. Aung et al. suspender la monoterapia PGA antes de iniciar un ensayo cruzado de unoprostona y latanoprost. Sit et al. eliminó un grupo heterogéneo de pacientes (algunos naïve y otros en tratamiento previo) y luego se administró solo con travoprost durante 4 semanas. Estos participantes fueron lavados durante 41-63 horas, después de lo cual se volvió a medir su PIO. Mientras tanto, los hallazgos de Kobayashi y colegas mostraron que después de una interrupción de 4 semanas de latanoprost, los pacientes que habían permanecido en betabloqueantes y brinzolamida no tuvieron un aumento esperado del 25-33% de la PIO antes del tratamiento, sino solo un aumento del 15,4% de la PIO basal. Como era de esperar, la PIO no volvió a los valores basales, ya que los pacientes permanecieron con al menos otro medicamento para reducir la PIO.

El resto de los estudios analizados no mostraron un efecto estadísticamente significativo. Larsson et al. mostró que los pacientes naïve al tratamiento con OHT que fueron tratados con latanoprost durante 4 semanas y luego lavados durante 4 semanas, volvieron a sus PIO previos al tratamiento. Linden et al. se encontró que en los pacientes tratados con latanoprost en monoterapia durante al menos 6 meses, con la mayoría de más de 1 año, experimentaron una PIO significativamente menor de 1,3 mmHg en comparación con las mediciones basales después de un período de lavado de 14 días. Sehi et al. se analizaron los resultados de lavado de una cohorte de pacientes. Un lavado de cuatro semanas mostró una PIO de 18,0 mmHg, que fue menor que el valor basal no tratado de 18,8 mmHg. Stewart et al. tuvo una evaluación abierta de un lavado de latanoprost de cuatro semanas en pacientes que habían sido tratados previamente con varias clases de medicamentos para reducir la PIO. En los datos publicados no había datos suficientes para extraer conclusiones específicas sobre la duración del lavado. Finalmente, Walters et al. se analizó la interrupción de la PGA durante 4 semanas en pacientes tratados previamente con medicamentos para reducir la PIO y no se encontraron cambios estadísticamente significativos después del lavado. Todos los participantes ya habían suspendido otros medicamentos oculares antes del estudio.

En un análisis prospectivo de 603 pacientes, Jampel y sus colegas mostraron que los cambios en la PIO causados por la eliminación de un medicamento fueron significativamente menores que los cambios máximos de PIO notificados históricamente observados en ensayos publicados en monoterapia, después de la interrupción de una segunda o tercera clase de medicamentos . Este hallazgo destaca la complejidad de comprender los verdaderos efectos de la PIO del lavado con un solo agente en entornos clínicos donde los pacientes están sujetos a múltiples clases de medicamentos.

De los cinco artículos incluidos en el metanálisis, todos, excepto Kobayashi, mostraron un retorno a la PIO basal tras un periodo de lavado de 3 o 4 semanas. Los participantes en el estudio de Kobayashi continuaron con sus otros medicamentos intraoculares, mientras que en los otros estudios los participantes suspendieron sus gotas anteriores antes del inicio de cada estudio . Stewart et al. fueron los primeros en identificar que puede haber una variación en el tiempo para volver a la PIO basal después del lavado en individuos en tratamiento con latanoprost. Además, mostraron que el efecto de lavado es más largo que el de la brimonidina. Llegaron a la conclusión de que los períodos de lavado de latanoprost a menudo eran mayores de 4 semanas (Stewart et al. 2000).

En un estudio piloto abierto, Dubiner y sus colegas demostraron que travoprost puede tener efectos duraderos para reducir la PIO incluso hasta 84 horas después de la administración inicial. Posteriormente, estudiaron a 34 pacientes con glaucoma de ángulo abierto y concluyeron que se identificaron efectos reductores de la PIO hasta 44 horas después del uso de travoprost drops . Sit y colegas también mostraron que la reducción de la PIO de travoprost persistió hasta 63 horas después de la dosis final , mientras que Kurtz y Shemesh encontraron que en un cierto grupo de 20 pacientes con OHT, la dosis de latanoprost una vez a la semana no era inferior al uso diario del medicamento. Sus resultados no fueron estadísticamente diferentes hasta los 3 meses de seguimiento .

4. Discusión

El metanálisis de la literatura existente demostró que después del lavado, la PIO volvió a los valores basales, con una reducción máxima de la PIO del 17% (%de la PIO) con respecto a los valores basales a las 4 semanas después del lavado. De los ocho artículos que cumplieron los criterios del estudio, la diferencia entre la PIO basal (pretratamiento) y la PIO posterior al lavado fue estadísticamente significativa en solo 3 estudios . Una interrupción de 4 semanas de latanoprost en pacientes que habían permanecido en tratamiento con betabloqueantes y brinzolamida no tuvo un aumento esperado del 25-33% de la PIO antes del tratamiento, sino solo un aumento del 15,4% de la PIO basal. Como era de esperar, la PIO no volvió a la situación basal, ya que los pacientes permanecieron con al menos otro medicamento para reducir la PIO. Esto sugiere que la efectividad de las AGP no es tan alta como se esperaba, especialmente en el contexto del uso de múltiples clases de drogas (Stewart et al. 2000). También es posible que en estos estudios se agruparan pacientes con respuesta completa, respondedores parciales y no respondedores a la clase de fármaco PGA, lo que los valores medios de la PIO no reflejarían adecuadamente.

El análisis revela que no hay un estándar para el lavado de PGA en los estudios reportados, aunque 4 semanas parece ser el período más común. El análisis también revela que los diversos miembros de la clase PGA pueden diferir en la duración de su efectividad después del lavado, y algunos pacientes tienen efectos persistentes en todos los medicamentos PGA. Si se lleva a cabo un lavado inadecuado, los efectos persistentes de un medicamento PGA pueden influir en las conclusiones con respecto a las intervenciones posteriores para reducir la PIO. Por ejemplo, se sugieren cirugías de glaucoma mínimamente invasivas (MIG) como una opción de tratamiento para reducir la dependencia de la terapia médica. Los efectos persistentes de la PIO después de un período de lavado insuficiente pueden impedir la observación del verdadero efecto reductor de la PIO de los MIG. Esto tiene relevancia no solo con respecto a las posibles conclusiones erróneas de los ensayos clínicos de MIG, sino que también puede conducir a una falsa seguridad de la eficacia de los MIG en el entorno clínico, lo que resulta en una monitorización insuficiente después de la cirugía.

El Estudio de Hipertensión ocular encontró que para lograr la PIO objetivo, casi el 40% de los pacientes tenían que tomar al menos dos medicamentos para reducir la PIO . Como tal, una gran parte de los pacientes con glaucoma y OHT están en múltiples clases de medicamentos para controlar la PIO. Los hallazgos de Jampel et al. destacar la complejidad de las interacciones de los agentes reductores de la PIO cuando se utilizan en combinación .

Los efectos persistentes de reducción de la PIO después de un lavado insuficiente también pueden influir en los ensayos clínicos diseñados para evaluar nuevos medicamentos y/o dispositivos. En los ensayos clínicos diseñados para estudiar la eficacia de una nueva estrategia de reducción de la PIO, se preferiría a los pacientes sin tratamiento previo para evitar los efectos de confusión de otras intervenciones actuales o anteriores. Los resultados de este metanálisis revelaron una escasez de tales estudios. Sólo Larsson et al. participantes sin tratamiento previo estudiados, con Sit et al. analizar una combinación de pacientes tratados previamente y no tratados previamente. Sin una comprensión profunda del impacto del uso actual y previo de medicamentos tópicos contra el antiglaucoma, no es posible evaluar la verdadera eficacia de los medicamentos adjuntos, la TSE y/o las intervenciones quirúrgicas, como la extracción de cataratas con o sin MIG.

Esta revisión estuvo limitada por el número de estudios disponibles con datos publicados. Solo cinco estudios tuvieron la PIO de lavado como el resultado principal medido, y solo un estudio publicó datos que pudieron analizarse para PGAs. La mayoría de los estudios fueron estudios cruzados que incluyeron un periodo de interrupción.

Otra limitación fue la considerable heterogeneidad entre los cinco estudios que examinaron el impacto del lavado en la PIO. Esto reflejó las diferentes poblaciones del estudio, la demografía, los criterios de inclusión/exclusión, la ubicación del estudio, la técnica de lavado, la experiencia del cirujano, las instalaciones disponibles para realizar el lavado, las tasas de complicaciones, el año en que se realizó el lavado y el año en que se realizó el estudio. Cabe destacar que puede haber diferencias de medición de la PIO intra-evaluador e inter-evaluador entre los diversos estudios. Los cálculos de efectos aleatorios mostraron una PIO controlada y disminuida de forma no significativa después del lavado del latanoprost.

En este metanálisis se empleó la lista de verificación Downs y Black para evaluar la calidad de los estudios incluidos. Esto reveló una variación significativa en la puntuación de calidad con estudios de alta, media y mala calidad reportados. Sin embargo, como solo se disponía de cinco estudios para su análisis, se incluyeron todos. Esta es una limitación reconocida pero necesaria debido a los pocos estudios clínicos disponibles actualmente. El metaanálisis de los ECA está influenciado por sesgos inherentes en los artículos incluidos . Por ejemplo, una multitud de otros factores, como el nivel de educación, el origen étnico, el nivel de ingresos, el nivel socioeconómico, las cirugías oculares y no oculares previas, los antecedentes familiares, otras enfermedades oculares y no oculares, los medicamentos preoperatorios y postoperatorios, el número de medicamentos y las comorbilidades (por ejemplo, presión arterial alta, diabetes, accidente cerebrovascular, afecciones cardíacas, etc.).) podría influir en las estimaciones de los estudios originales.

Los resultados de esta síntesis cuantitativa de la literatura disponible actualmente sugieren que se necesitan más estudios para comprender mejor el papel óptimo del lavado en el manejo de la PIO y el manejo tópico de los medicamentos para el glaucoma. Los períodos de lavado de medicamentos son importantes para los pacientes, los investigadores y los médicos. La dosificación precisa es clave para mantener la PIO para ralentizar o detener la progresión de los cambios glaucomatosos. Los médicos necesitan saber con qué frecuencia recetar medicamentos, si es seguro interrumpir una clase y tener orientación cuando es apropiado suspender el tratamiento por completo. Los investigadores, por otro lado, deben conocer los efectos de los agentes reductores de la PIO al investigar nuevas terapias o procedimientos y dispositivos quirúrgicos. Si no se conoce el efecto sostenido de los análogos de prostaglandinas sobre la PIO, las mediciones basales de la PIO no se pueden determinar con precisión en pacientes tratados previamente con esta clase de medicamentos.

Este metanálisis demuestra que existe muy poca evidencia publicada que describa los efectos de lavado de los fármacos prostaglandínicos sobre la presión intraocular. La mayoría de los datos disponibles son retrospectivos y confundidos por la heterogeneidad debida a la exposición a múltiples clases de fármacos. Además, los factores de confusión, como el estado fáquico y la trabeculoplastia previa con láser, rara vez se abordan. Aceptando estas limitaciones, cuatro semanas pueden ser un período de lavado suficiente para muchos pacientes que han sido sometidos a terapia con múltiples medicamentos. Sin embargo, la evidencia no es concluyente e insuficiente para aplicarse a todos los pacientes. Para abordar esta brecha en el conocimiento, se puede considerar la realización de un estudio prospectivo enmascarado diseñado específicamente para determinar el período de lavado para los pacientes que reciben medicamentos con prostaglandinas en monoterapia. Esto será útil para proporcionar orientación tanto a los médicos como a los investigadores sobre cuándo y cómo evaluar los efectos de las terapias complementarias en pacientes previamente expuestos a tratamiento médico con prostaglandinas de primera línea.

Conflictos de intereses

Los autores declaran que no existen conflictos de intereses con respecto a la publicación de este artículo.