En abril de 311, el Edicto de Tolerancia fue emitido en Serdica (actual Sofía, Bulgaria) por el emperador romano Galerio, poniendo fin oficialmente a la Persecución Diocleciana del cristianismo.

La elección de Miltiades al papado el 2 de julio de 311, según el Catálogo Liberiano, marcó el final de una sede vacante, la vacante del papado, tras la muerte del Papa Eusebio el 17 de agosto de 310 o 309 según Liber Pontificalis, no mucho después de su exilio a Sicilia por el Emperador Majencio. Después de su elección, la propiedad de la Iglesia que fue confiscada durante la Persecución de Diocleciano fue restaurada por Majencio. Esta orden, sin embargo, probablemente no se extendió a todas las partes de la jurisdicción de Majencio.

El Liber Pontificalis atribuyó la introducción de varias costumbres posteriores a las Miltiades, como no ayunar los jueves o domingos, aunque los estudios posteriores ahora creen que las costumbres probablemente son anteriores a las Miltiades. Miltades prescribió la distribución de porciones del pan consagrado por el Papa en todas las iglesias de Roma, el fermentum, como un signo de unidad.

En octubre de 312, Constantino derrotó a Majencio en la Batalla del Puente Milvio para convertirse en emperador. Más tarde entregó al papa el palacio de la Emperatriz Fausta, donde se construiría el Palacio de Letrán, la residencia papal y sede de la administración de la Iglesia central.

Siendo el primer papa bajo Constantino, su pontificado coincidió con la paz que Constantino dio a la Iglesia. En febrero de 313, Constantino y Licinio, emperador de la parte oriental del Imperio Romano, acordaron extender la tolerancia del cristianismo al territorio de Licinio, proclamado por el Edicto de Milán. En consecuencia, los cristianos no solo lograron la libertad de culto, sino que también se restauraron todos los lugares de culto cristiano y se devolvieron todos los bienes confiscados.

Concilio de Letráneditar

Durante el mandato de Miltiades como pontífice, un cisma sobre la elección del obispo Ceciliano dividió la Iglesia de Cartago. Los partidos opuestos eran los de Ceciliano, que contaba con el apoyo de Roma, y los de Donato, principalmente clérigos del norte de África que exigían que los cismáticos y herejes fueran bautizados de nuevo y ordenados de nuevo antes de asumir el cargo, el tema central que dividía a los donatistas y los católicos. Los partidarios de Donato apelaron a Constantino y pidieron que se asignaran jueces de la Galia para juzgar. Constantino accedió y comisionó a Miltiades junto con tres obispos galos para resolver la disputa, la primera vez que un emperador había interferido en los asuntos de la iglesia. Miltiades, no dispuesto a poner en peligro su relación con el Emperador, pero tampoco dispuesto a presidir un concilio con un resultado incierto, cambió el procedimiento en un sínodo regular de la iglesia y nombró 15 obispos italianos adicionales.

El Consejo de Letrán se celebró durante tres días del 2 al 4 de octubre de 313. El proceso se basó en procedimientos civiles romanos, con Miltiades insistiendo en reglas estrictas de pruebas y argumentos. Esto frustró a los donatistas que abandonaron el concilio sin presentar su caso, lo que llevó a Miltiades a gobernar a favor de Ceciliano por defecto. Así pues, el consejo concluyó después de sólo tres períodos de sesiones. El papa retuvo a Ceciliano como obispo de Cartago y condenó las enseñanzas de Donato sobre el rebautismo de obispos y sacerdotes. Las decisiones adversas no lograron detener la continua propagación del donatismo en el norte de África.

Los Donatistas apelaron de nuevo al Emperador, quien respondió convocando el Concilio de Arlés en 314, pero éste también falló en contra de los donatistas. Para cuando se convocó el concilio, Miltiades había muerto el 10 o 11 de enero de 314. Fue sucedido por Silvestre I. Fue enterrado en la Catacumba de Calixto en la Vía Apia y venerado como santo. Licinio, que promulgó el Edicto de Milán, violó el edicto en el año 320 persiguiendo a los cristianos, sacándolos de los cargos públicos, prohibiendo los sínodos y aprobando las ejecuciones. Estalló una guerra civil entre él y Constantino, con Constantino finalmente derrotándolo en 324.