Antagonistas de los Receptores NMDA

El NMDA es un receptor para el neurotransmisor excitador glutamato, que se libera con estímulos periféricos nocivos. La activación de los receptores NMDA se ha asociado con hiperalgesia, dolor neuropático y reducción de la funcionalidad de los receptores opioides. La hiperalgesia y el dolor neuropático son el resultado de una mayor sensibilización de la neurona espinal, lo que lleva a un mayor nivel de dolor. La función reducida de los receptores opioides es causada por una disminución en la sensibilidad de los receptores opioides. Esta disminución de la sensibilidad, a su vez, se traduce en tolerancia a los opioides, ya que los pacientes necesitarán dosis más altas de opioides para lograr los mismos efectos terapéuticos. Por lo tanto, los antagonistas del NMDA pueden desempeñar un papel en estas áreas del tratamiento del dolor.

Hay varios antagonistas de los receptores NMDA disponibles: ketamina, metadona, memantina, amantadina y dextrometorfano (Tabla 1). Cada uno de ellos difiere en su nivel de actividad en el receptor NMDA. La ketamina es un antagonista fuerte de NMDA, mientras que los otros son bloqueadores de receptores NMDA más débiles. La gravedad y la frecuencia de los efectos secundarios dependen de la afinidad por el receptor NMDA. En adultos, los efectos adversos de los antagonistas del NMDA son principalmente efectos secundarios del sistema nervioso central (SNC), que incluyen alucinaciones, aturdimiento, mareos, fatiga, dolor de cabeza, sensación extracorporal, pesadillas y cambios sensoriales. Dado que la ketamina es un antagonista NMDA fuerte, es menos tolerable que los otros antagonistas debido a una mayor incidencia de efectos secundarios, en particular alucinaciones y un estado mental disociativo.

Ketamina

La ketamina ha demostrado ser beneficiosa en múltiples entornos de dolor. En un ensayo clínico, la adición de dosis bajas de ketamina IV a los opioides versus los opioides solos en el postoperatorio después de una cirugía abdominal mayor produjo una mejor analgesia, menos sedación y una menor necesidad de morfina o intervención médica para controlar el dolor. También se llevó a cabo un ensayo aleatorizado, doble ciego, cruzado y controlado con placebo para confirmar resultados anteriores que sugerían que la ketamina era eficaz en pacientes de cáncer resistentes a la morfina. Cada uno de los 10 pacientes incluidos recibió ketamina a una dosis de 0,25 mg/kg, 0.50 mg/kg, y placebo en 3 días separados con al menos 2 días de diferencia, además de su morfina. Los resultados mostraron que la ketamina redujo significativamente el dolor en ambas dosis en comparación con el placebo. Los pacientes que recibieron 0,5 mg/kg tuvieron un mejor efecto analgésico que los pacientes que recibieron 0,25 mg/kg (P <.05). Se produjeron efectos adversos significativos en cuatro pacientes que experimentaron alucinaciones y en dos pacientes que experimentaron una sensación desagradable a la que se refirieron como «cabeza vacía».»Los pacientes recibieron diazepam 1 mg para una reversión exitosa de estos efectos adversos en el SNC. Los pacientes experimentaron somnolencia significativa con ambas dosis de ketamina, aunque fue más pronunciada con la dosis de 0,5 mg/kg (P <.05).

En un ensayo prospectivo, multicéntrico, abierto y sin enmascaramiento de 39 pacientes, se demostró que la infusión de ketamina «ráfaga» tenía un efecto significativo en el dolor relacionado con el cáncer en pacientes que eran resistentes a los opioides incluso con la adición de analgésicos adyuvantes o intolerantes a los efectos adversos de los opioides. La ketamina explosiva se definió como una infusión subcutánea de corta duración (3-5 días), que comenzaba con una dosis inicial de 100 mg/24 h, y luego aumentaba a 300 mg/24 h y 500 mg/24 h de forma gradual si el dolor del paciente era persistente sin efectos secundarios intolerables. El alivio del dolor se analizó por tipo de dolor (somático, visceral o neuropático). A los pacientes con más de un tipo de dolor se les analizó cada uno de sus dolores por separado. De los 43 dolores tratados en 39 pacientes, 29 (67%) mostraron una disminución de al menos el 50% en la escala de clasificación verbal (0 = sin dolor, 10 = el peor dolor posible) apoyada por una reducción significativa en el consumo de opioides durante 24 horas y/o mejora de la movilidad o el estado funcional. Doce pacientes informaron efectos adversos en el SNC, como sentirse «espaciados», alucinaciones, somnolencia y mareos.

Metadona

La metadona es otro antagonista del NMDA que se ha estudiado en la resistencia a los opioides y el dolor neuropático. Se ha demostrado que es una buena opción para usar como opioide de reemplazo en pacientes que están mal controlados o experimentan efectos adversos que limitan la dosis mientras toman otros opioides. En el 80% de los pacientes de cáncer con dolor incontrolado o efectos secundarios significativos, la metadona ha demostrado una reducción del dolor y los efectos adversos después de cambiar de morfina a metadona.

La metadona también ha demostrado eficacia en pacientes con dolor neuropático refractario. En un ensayo cruzado, aleatorizado, controlado, doble ciego, realizado en 18 pacientes que no respondieron a los regímenes analgésicos tradicionales para su dolor neuropático crónico, 10 mg de metadona oral dos veces al día mostraron un alivio del dolor estadísticamente significativo en la intensidad máxima del dolor (P = .013), intensidad media del dolor (P = .020), y alivio del dolor (P = .015) en comparación con placebo. La metadona a dosis de 5 mg dos veces al día también mostró mejoría analgésica en la intensidad máxima del dolor y alivio del dolor; sin embargo, no alcanzó significación estadística. Seis pacientes se retiraron del estudio debido a acontecimientos adversos, como náuseas, vómitos, mareos, sudoración y desorientación con dolores de cabeza intensos. Otros que completaron el ensayo solo informaron tener efectos adversos moderados leves.

Gagnon et al llevaron a cabo un ensayo de metadona en el tratamiento del dolor neuropático en 18 pacientes que no recibieron opioides para su dolor o que estaban recibiendo una dosis diaria de opioides no superior a un equivalente de 120 mg de morfina oral debido a efectos secundarios que impidieron un mayor aumento de la dosis. Las dosis de metadona se iniciaron entre 2 mg y 5 mg tres veces al día, dependiendo de la edad, y se ajustaron hasta una dosis estable en función de la respuesta clínica y los efectos adversos. Se permitió 2 mg de metadona cada 4 a 6 horas para el dolor irruptivo, según fuera necesario. Los pacientes fueron seguidos durante una mediana de 106 días (16 a 466 días). Todos los pacientes experimentaron una mejora en su escala analógica visual (EVA; 0-10 cm, donde 0 = sin dolor y 10 = peor dolor posible) con el tratamiento con metadona. El promedio de EVA ± desviación estándar (DE) del pretratamiento fue de 7,7 ± 1,5 cm y disminuyó a 1,4 ± 1.7 cm con metadona (P <.0001). Nueve de cada 18 (50%) no experimentaron ningún dolor mientras recibían una dosis estable de metadona. De los 13 pacientes que presentaron alodinia como parte de su dolor neuropático, 9 (70%) mostraron resolución completa (sin alodinia clínicamente detectable) y 4 (30%) presentaron resolución parcial (alodinia en <50% del área de superficie). De los 8 pacientes que presentaron dolor punzante, los 8 (100%) informaron control de los síntomas con una dosis estable de metadona. Los efectos secundarios incluyeron somnolencia leve y náuseas transitorias, junto con estreñimiento que se resolvió con laxantes.

Desafortunadamente, el uso de metadona a menudo es difícil debido a su larga y variable semivida de aproximadamente 8 a 59 horas, la monitorización ECG requerida para una posible prolongación del intervalo QTc y muchas interacciones farmacológicas con otros agentes prolongadores del intervalo QTc, así como con inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6. Además, la conversión de opioides es difícil, ya que la metadona aumenta su potencia al aumentar las dosis de morfina. Por lo tanto, no se puede encontrar una relación única de dosificación equianalgésica entre la morfina y la metadona.

Memantina

Otros antagonistas de los receptores NMDA como memantina, amantadina y dextrometorfano han mostrado resultados mixtos en el dolor neuropático. Memantina tiene un perfil seguro de efectos secundarios y un inicio de acción rápido; sin embargo, en un estudio aleatorizado, doble ciego, cruzado en el que se administró memantina a un grupo de 19 pacientes con dolor crónico debido a lesión nerviosa después de la cirugía, no hubo diferencia en la reducción del dolor con memantina versus placebo. Además, un estudio con memantina en pacientes con neuropatía sensorial asociada al VIH no mostró resultados positivos.

Amantadina

La amantadina es otro fármaco que ha mostrado resultados mixtos en ensayos clínicos. Se llevó a cabo un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en 15 pacientes de cáncer que tenían dolor neuropático quirúrgico. En un orden aleatorio, los pacientes recibieron una infusión de 200 mg de amantadina o placebo con una diferencia de 1 semana entre sí. El dolor espontáneo y evocado se midió 48 horas antes, durante y después del tratamiento. En promedio, hubo una reducción del dolor del 85% con amantadina frente al 45% con placebo (P = .009) al final de la perfusión. Al comparar la intensidad media del dolor 48 horas antes y después del tratamiento, la amantadina tuvo una reducción del dolor del 31% (P = .006), mientras que el placebo mostró una reducción insignificante del dolor del 6% (P = .40).

En contraste con estos resultados positivos, Fukui et al realizaron un estudio de amantadina en 19 pacientes que no respondieron a los tratamientos convencionales para el dolor neuropático, incluidos anticonvulsivos, antidepresivos y bloqueos nerviosos. Los pacientes comenzaron con amantadina oral 100 mg / día durante 1 semana y se ajustaron a 200 mg / día. Los resultados mostraron una reducción del dolor en solo 2 (10,5%) de los 19 pacientes. Se experimentaron efectos adversos en el 52,6% de los pacientes, incluyendo sequedad de boca, somnolencia, alucinaciones, excitación, irritación, mareos, discinesia y pérdida de cabello.

Dextrometorfano

El dextrometorfano, que se encuentra comúnmente en los medicamentos de venta libre para la tos, también se ha revisado para su uso en el dolor neuropático. En un estudio cruzado aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, 15 pacientes con dolor neuropático recibieron 270 mg de dextrometorfano y placebo en orden aleatorio separados por un período de lavado de 1 semana. Los resultados mostraron una reducción del dolor del 30% después de una sola dosis de dextrometorfano en comparación con placebo. Después de 1,5 horas y de 2,5 a 4 horas desde el momento de la medicación, hubo una diferencia estadísticamente significativa en la reducción del dolor de dextrometorfano versus placebo (P <.05 y P <.002, respectivamente). Los efectos secundarios incluyeron mareos, somnolencia, trastornos visuales y sofocos; ninguno fue grave.

Como el dextrometorfano se metaboliza a través del CYP2D6 al metabolito activo dextrorfano, también se compararon metabolizadores lentos frente a metabolizadores extensos. Los pacientes que eran metabolizadores extensos de dextrometorfano experimentaron una mejor analgesia que los metabolizadores lentos. Se concluyó que el dextrometorfano tiene potencial en el tratamiento del dolor neuropático, pero se necesitan estudios más extensos para validar su uso.