Discusión

El parto vaginal espontáneo requiere contracciones fuertes y coordinadas del útero para impulsar al feto a través del canal de parto. En algunos casos, las contracciones pueden causar compresión de los vasos sanguíneos que irrigan el útero. La naturaleza episódica de este proceso es probable que desencadene una cadena de eventos de reperfusión–isquemia que dan lugar a la generación de ROS. De hecho, el miometrio humano produce ROS, cuyos niveles se elevan durante el trabajo de parto (Zyrianov et al. 2003). Además, el miometrio humano está dotado de sistemas de eliminación de residuos enzimáticos (SOD, CAT, glutatión peroxidasa) que minimizan los efectos potencialmente destructivos de las ROS (Telfher et al. 1997, Matharoo-Ball & Khan 2003).

En este estudio hemos explorado la hipótesis de que las ROS modifican la contractilidad del miometrio humano y que esto puede contribuir a la interrupción de las contracciones regulares coordinadas del miometrio durante el proceso de trabajo de parto. Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que examina los efectos directos del anión O2 y el H2O2 sobre las propiedades contráctiles del miometrio humano. Nuestros resultados proporcionan evidencia de que el H2O2 causó una disminución en las contracciones del miometrio humano no laborable, que se redujo considerablemente después de la adición de CAT. Paradójicamente, Cherouny et al.(1989) el uso de segmentos miométricos de rata preñada ilustró que el H2O2 aumentaba la contractilidad y que este efecto se producía de forma concomitante con un aumento de la liberación de prostaglandina-F2a y-E2. La disparidad entre nuestro estudio y el de Cherouny et al.(1989) podrían explicarse por las diferencias de especie en el control de la función miometrial, la gestación y el parto.

Existe una creciente evidencia de que el H2O2 puede ejercer sus efectos a través de muchos objetivos celulares que incluyen canales iónicos de membrana. Los niveles elevados de i que desencadenan la muerte celular se han relacionado con la acción de H2O2 sobre un canal catiónico no selectivo en células CRI-G1 de rata (Herson et al. 1999). Sin embargo, los niveles elevados de i, provocados por el H2O2, también pueden activar los canales de BKCa para promover la relajación, como se muestra en la tráquea canina (Janssen et al. 2000). Los canales BKCa se expresan a alta densidad en las células miometriales y son moléculas efectoras importantes que median la relajación. Nuestra observación de que el pretratamiento de tiras miometriales con TEA de 1 mm, una concentración extracelular que bloquea específicamente los canales BKCa (Khan et al. 1993), no superó los indicios de relajación inducida por el H2O2 sobre la participación de otros mecanismos. En la tráquea canina, se cree que las relajaciones desencadenadas por H2O2 y OH• actúan a través de varios subtipos de canales iónicos diferentes (Janssen et al. 2000). Por lo tanto, es posible que los efectos del H2O2 descubiertos en nuestro estudio involucren de manera similar a más de un ROS en particular que actúe para modificar la función uterina.

La hipoxia experimental está relacionada con una reducción de la fuerza de las contracciones del miometrio, pero no está muy claro cómo y por qué las contracciones uterinas disminuyen durante algunos trabajos de parto. Si bien, sin duda, se debe en parte a las demandas excesivas de energía del útero para soportar el trabajo de parto, así como al poder de las contracciones, planteamos la hipótesis de que el daño celular a los elementos contráctiles, debido a la actividad de ROS en las células musculares, interferiría con esta cascada. Nuestras propias observaciones sugieren que los insultos hipóxicos cortos reducen reversiblemente la fuerza contráctil de las tiras miometriales humanas. Sin embargo, una exposición más prolongada a la hipoxia (>40 min) dio lugar a la abolición de las contracciones del miometrio (A Y Warren & R N Khan, observaciones no publicadas) consistentes con nuestros datos que revelaron una disminución de la contractilidad uterina con aniones O2. Este hallazgo también está de acuerdo con una serie de estudios que reportan propiedades contráctiles alteradas en la tráquea canina (Janssen et al. 2000), tráquea de conejillo de indias (Matyas et al. 2002) y diafragma de rata (Callahan et al. 2001) músculo liso. Es significativo que la relajación producida por el anión O2 con XO dializado fue mucho menor que la evidente con XO no dializado y enfatizó la importancia de los controles adecuados. En contraste, Masumoto et al.(1990) reportaron aumentos de I inducidos por O2 en el miometrio humano. Postularon que esto se traduciría en una contractilidad miometrial mejorada. Sin embargo, estas observaciones opuestas pueden explicarse por las diferentes técnicas empleadas en los dos estudios donde Masumoto et al.(1990) utilizaron microscopía digital para evaluar los cambios en las concentraciones de i, mientras que el presente estudio investigó los efectos de HX/XO directamente en las contracciones del miometrio. Masumoto et al.(1990) también utilizaron células enzimáticamente dispersas, por lo que es difícil simplemente extender estos hallazgos a tiras de tejido que probablemente tengan vías de señalización intactas. También es factible que el O2 endógeno se dismuta espontáneamente a H2O2. A diferencia del anión O2 impermeable, el H2O2 cruza membranas biológicas con relativa facilidad, lo que puede significar que las acciones del H2O2 en células aisladas son probablemente más rápidas. Esto apoyaría nuestro hallazgo de que tanto el H2O2 como el O2 deterioran la función miometrial. La falta de efecto de SOD/CAT en la contracción de tiras de tejido sin HX/XO sugiere que la capacidad antioxidante de nuestras preparaciones miometriales es altamente efectiva para eliminar ROS. Esto está respaldado por nuestros hallazgos de que el miometrio humano expresa altos niveles de Cu / Zn-SOD y GATO (Matharoo-Ball & Khan 2003).

Cuando la producción de ROS excede la capacidad de eliminación de las defensas antioxidantes del miometrio, el estrés oxidativo puede surgir con la consiguiente disfunción celular y daño tisular. La gravedad de la fatiga muscular durante el trabajo de parto prolongado se ve exacerbada por las acciones de ROS. Uno de los resultados perjudiciales del daño de ROS, la peroxidación lipídica, resulta en una fluidez de membrana alterada y una alteración de la membrana local de la bicapa lipídica que puede perturbar las redes de señalización nativas, afectando negativamente la función muscular. Una mejor comprensión de las vías fisiológicas que modulan los efectos mediados por ROS en la contractilidad uterina ayudará a definir los procesos complejos que subyacen al parto (a término y pretérmino). Esto puede conducir a nuevos enfoques científicos para manejar los trabajos disfuncionales, posiblemente limitando la producción de ROS a través de la estimulación de las vías antioxidantes enzimáticas o no enzimáticas.

En conclusión, los efectos de los aniones H2O2 y O2 sobre la contractilidad miometrial destacan las complejas interacciones que existen entre la señalización de ROS y el control de la función muscular en el miometrio humano preñado. Descifrar las vías a través de las cuales operan estos oxidantes puede generar nuevas oportunidades terapéuticas en obstetricia.