El USS John S. McCain pasó su primer año de servicio comisionado en pruebas de mar y entrenamiento de shakedown en el Océano Atlántico y el Mar Caribe. Uno de los líderes de destructores grandes y rápidos de la clase Mitscher, llevaba el nuevo armamento de misiles guiados, y encarnaba nuevas ideas en el diseño y la construcción del casco. Este buque de guerra llegó a Norfolk el 19 de mayo de 1955 para comenzar a servir con la Fuerza de Desarrollo Operacional en la prueba de nuevos equipos y tácticas. Operó desde Norfolk hasta el 5 de noviembre de 1956, cuando zarpó a vapor desde Hampton Roads con destino al Canal de Panamá y San Diego, California. Después de su llegada el 4 de diciembre de 1956, pasó cinco meses en maniobras en el Océano Pacífico frente a California.

El destructor zarpó para su primer crucero por el Lejano Oriente el 11 de abril de 1957, y después de una visita a Australia, se unió a la Patrulla de Formosa (ahora llamada Taiwán), ayudando a disuadir un enfrentamiento militar entre las fuerzas nacionalistas y comunistas chinas. Regresó de este importante deber a San Diego el 29 de septiembre de 1957.

John S. McCain se dirigió a su nuevo puerto natal, Pearl Harbor, Hawái, a principios de 1958, y participó en maniobras de flota y entrenamiento antisubmarino durante los siguientes ocho meses. A principios de septiembre, el barco se desplegó en el área del mar de Formosa-China Meridional para ayudar a la Séptima Flota a impedir una posible invasión comunista de las Islas Quemoy y Matsu. Permaneció en esta región hasta su regreso a Pearl Harbor el 1 de marzo de 1959.

Este buque de guerra hizo su tercer despliegue en el Lejano Oriente en el otoño de 1959, saliendo el 8 de septiembre de 1957 y moviéndose directamente a la costa del sudeste asiático. En octubre se encontraba en Calcuta, India, llevando medicamentos y donando alimentos y dinero a las víctimas de las inundaciones. En enero de 1960, este versátil barco rescató a toda la tripulación de 41 hombres del carguero japonés Shinwa Maru durante una tormenta en el mar de China Meridional. Al regresar a Pearl Harbor el 25 de febrero, comenzó un merecido período de revisión y entrenamiento a bordo.

John S. McCain partió el 7 de marzo de 1961 para otro despliegue con la Séptima Flota, pasando seis meses frente a Laos y Vietnam. Reanudó sus operaciones en aguas hawaianas después de su regreso a Pearl Harbor el 25 de septiembre Con la reanudación de las pruebas nucleares atmosféricas por parte de la Unión Soviética algunos meses más tarde, los Estados Unidos siguieron adelante con sus planes para su propia serie de pruebas en el Pacífico, y John S. McCain se dirigió a la Isla Johnston el 27 de abril de 1962 para participar en los experimentos. Durante los siguientes seis meses operó entre Hawái y la Isla Johnston, saliendo para su próximo crucero al Lejano Oriente el 28 de noviembre de 1962. Allí regresó a tareas de patrulla en el mar de China Meridional y el Golfo de Tonkin, ayudando al gobierno de Vietnam del Sur en su lucha contra el Viet Cong. También participó en la Patrulla de Formosa en el Estrecho antes de regresar a Pearl Harbor el 16 de junio de 1963. Siguieron ejercicios de guerra antisubmarina, y el barco se puso en marcha de nuevo el 23 de marzo de 1964 para realizar operaciones con un grupo de cazadores-asesinos en aguas japonesas y filipinas. Durante este crucero, participó en ejercicios con barcos de otras naciones marinas, así como con unidades de la 7ª Flota. John S. McCain regresó a Pearl Harbor el 11 de agosto. Operó en aguas hawaianas hasta la primavera de 1965. El destructor regresó a Pearl Harbor, y luego navegó en un despliegue de seis meses en el Pacífico occidental. En el otoño, John S. McCain salió a vapor de Vietnam del Sur. El 24 de noviembre de 1965 bombardeó posiciones del Viet Cong. Dos días después navegó a Hong Kong y terminó el año en Japón. Después de más operaciones en el Lejano Oriente a principios de 1966, John S. McCain regresó a la Costa Este de los Estados Unidos.

El 24 de junio de 1966, John S. McCain fue dado de baja y entró en el Astillero Naval de Filadelfia para su conversión a destructor de misiles guiados. Fue puesto de nuevo en servicio el 6 de septiembre de 1969 y redesignado DDG-36.