La enfermedad de células falciformes (SCD) es un trastorno de salud pública global que afecta a millones de personas en todo el mundo. Es un trastorno monogénico causado por una mutación de punto A a T en el gen ERS-globina que produce hemoglobina S (Hb S) anormal, que se polimeriza en estado desoxigenado, lo que resulta en deformación física o falciforme de los eritrocitos. Los eritrocitos falciformes promueven la vasooclusión y la hemólisis, que son dos de las principales características celulares de la enfermedad. Los rápidos avances en la comprensión de la genética molecular de la enfermedad de células falciformes a principios del siglo XX no han sido equiparados con avances comparables en la comprensión de sus complicaciones clínicas y el desarrollo de terapias eficaces. La reevaluación contemporánea de la MSC como producto de múltiples interacciones génicas promete superar las limitaciones históricas del paradigma de la enfermedad de un solo gen que inevitablemente ha impedido la traducción de los descubrimientos de la investigación en beneficio clínico.

Dos documentos históricos a finales de la década de 1940 por los premios Nobel Linus Pauling y Janet Watson proporcionaron las bases moleculares para la SCD y una estrategia racional para tratar la enfermedad. La publicación de Pauling et al., La Anemia de Células Falciformes, una Enfermedad Molecular, en la Naturaleza en 1949 estableció la SCD como la primera enfermedad molecular humana, y estableció el patrón de herencia del trastorno y de las enfermedades monogénicas en general. Además, ese trabajo fundamental sentó las bases para la explosión de conocimiento en genética molecular humana décadas más tarde que dio origen a una nueva disciplina llamada terapia génica. La publicación de Watson The Significance of the Paucity of Hoz Cells in Negro Infants proporcionó el concepto de que la hemoglobina fetal (Hb F) mejora la presentación clínica de la MSC por primera vez en 1948, marcando el comienzo de una de las áreas más intensamente estudiadas de la investigación de la MSC.

Los avances en Genética, Mecanismos Celulares y Moleculares, y Terapia de SCD en las dos décadas posteriores a los trabajos seminales de Pauling y Watson fueron impulsados principalmente por estudios en los eritrocitos, que involucraron polimerización de Hb S y variantes de hemoglobina antisickling, reología y membrana de glóbulos rojos. Un punto destacado entre estos estudios fue el trabajo histórico de Kan y Dozy publicado en el artículo Secuencia de ADN Adyacente al Gen Estructural de la Beta-Globina Humana: Relación con la Mutación Falciforme. Ese estudio describió por primera vez la presencia de polimorfismos de un solo nucleótido en el genoma humano, e inició una nueva vía de investigación que condujo al descubrimiento del origen multicéntrico de la mutación falciforme, y sentó las bases para los estudios de asociación genética en la MSC, que actualmente son un foco importante de varias investigaciones.

El alcance de la investigación de la ECC se expandió más allá de los eritrocitos en la década de 1980 para abarcar la biología vascular, especialmente el endotelio, la coagulación y la inflamación. Veinte años después, la evidencia más convincente de que estos factores juegan un papel crítico en la patogénesis de la MSC es la demostración de que la adhesión inducida por el factor de necrosis tumoral de los leucocitos al endotelio vascular proporciona los eventos celulares iniciales de oclusión vascular en un modelo de MS en ratón. El cambio de paradigma en los mecanismos de expresión génica de la globina, encabezado por el descubrimiento de la región de control del locus (LCR) por dos grupos en la década de 1990, anunció una nueva era en la investigación de la SCD. En primer lugar, estos conocimientos ayudaron a crear modelos de ratón transgénico de MSC clínicamente relevantes y regulados por el desarrollo. En segundo lugar, permitieron el desarrollo de vectores de ADN eficaces para la terapia génica de la MSC que continúan mejorando a medida que nuevos elementos de los sistemas de entrega génica están disponibles y se incorporan a vectores de nueva generación.

El número especial actual de Anemia contiene artículos de investigación originales sobre el progreso realizado hacia la inducción de Hb F utilizando nuevos agentes farmacológicos y factores de transcripción de dedos de zinc artificiales, y una herramienta basada en la web para evaluar la adherencia a la terapia con hidroxiurea. Esta última herramienta representa esfuerzos para integrar nuevas tecnologías para mejorar la atención clínica de las personas con MSC. También se incluye en este número el primer informe de un grupo congoleño de la asociación de los niveles de Hb F con la gravedad clínica en esta población. Varios artículos reportan alteraciones en el ambiente redox y vinculan este fenómeno con deterioro de la función progenitora hematopoyética y de las células madre mejorada por el tratamiento con n-acetil cisteína en ratones transgénicos con MSC, reducción de la migración de células progenitoras endoteliales derivadas de niños con MSC y, por último, una asociación de marcadores de estrés oxidativo con un índice aterogénico en adultos con nefropatía falciforme. Se revisa lo que se conoce sobre los efectos nocivos de la hoz en el tracto genitourinario y el papel de la señalización de nucleótidos cíclicos. Finalmente, los artículos reportan dos disfunciones endoteliales, incluyendo el aumento de la actividad de la elastasa catepsina K, y el aumento dependiente de la edad, en la permeabilidad vascular, que culmina en edema pulmonar en ratones de mediana edad con MSC.

La amplia variedad de estudios experimentales en este número especial representa herramientas terapéuticas potencialmente nuevas, que van desde enfoques novedosos para la inducción de Hb F, la mejora de la función de las células madre y un biomarcador para predecir el riesgo de nefropatía por MSC. Además, los hallazgos de disfunción endotelial a través de la actividad de la catepsina regulada al alza pueden representar un nuevo objetivo farmacológico para bloquear la enfermedad arterial acelerada observada en niños con MSC. Los informes de este número ayudarán a los esfuerzos de investigación para cerrar la brecha entre la comprensión de la genética de la ECC y el desarrollo de nuevos enfoques de atención clínica y opciones terapéuticas eficaces.

Betty S. Pace
Solomon F. Ofori-Acquah
Kenneth R. Peterson