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Se usa un signo numérico (#) con esta entrada debido a la evidencia de que la enfermedad muscular ondulante-2 (RMD2) es causada por una mutación heterocigota en el gen que codifica la caveolina-3 (CAV3; 601253) en el cromosoma 3p25.

La enfermedad muscular ondulante hereditaria es un trastorno autosómico dominante caracterizado por contracciones del músculo esquelético desencadenadas mecánicamente. En la enfermedad muscular ondulante, la estimulación mecánica conduce a contracciones musculares eléctricamente silenciosas que se propagan a las fibras vecinas que causan que las ondas visibles se muevan sobre el músculo. La RMD generalmente se hereda como un rasgo autosómico dominante, pero también se ha informado de herencia autosómica recesiva (Kubisch et al., 2005).

Heterogeneidad Genética de la Enfermedad Muscular Ondulante

Otro locus para RMD, designado RMD1 (600332), se asigna al cromosoma 1q41.

Algunos casos de enfermedad muscular ondulante-2 se clasificaron previamente como una forma de distrofia muscular de las cinturas de las extremidades (tipo 1C; LGMD1C). Straub et al. (2018), en nombre del grupo de estudio del taller LGMD, reclasificado LGMD1C como RMD2.

Torbergsen (1975) describió la miotonía con hipertrofia muscular e hiperirritabilidad en 3 generaciones (con transmisión de hombre a hombre) y sostuvo que el trastorno era distinto de la miotonía congénita de Thomsen (160800). En las personas más gravemente afectadas, se observaron contracciones musculares irregulares. No estaba claro que Torbergsen (1975) hubiera demostrado una diferencia definitiva con la enfermedad de Thomsen. Sin embargo, Stephan et al. (1994) describieron un nuevo pedigrí de 44 miembros que segregaba un trastorno similar como un rasgo autosómico dominante. Los pacientes experimentaron calambres musculares, dolor y rigidez, particularmente con el ejercicio. El encordamiento del músculo se produjo después de la percusión, y un movimiento de balanceo lateral característico del músculo se produjo después de la contracción seguida de estiramiento. La electromiografía demostró que la estimulación mecánica provocaba contracciones eléctricamente silenciosas.

Minetti et al. (1998) describieron a 8 pacientes de 2 familias diferentes con lo que clasificaron como una forma de distrofia muscular autosómica dominante de la faja de la extremidad (LGMD1C) que se asoció con una deficiencia severa de caveolina-3 en las fibras musculares (reducción de hasta el 95%). En ambas familias, los hitos motores iniciales fueron normales y la aparición de la enfermedad fue aproximadamente a los 5 años de edad. Todos tenían hipertrofia de pantorrillas y debilidad muscular proximal leve a moderada, y cada paciente adulto mostró un signo positivo de Gowers. Dos pacientes en 1 familia tuvieron múltiples episodios de calambres musculares después del esfuerzo físico. Los niveles séricos de creatincinasa se elevaron de 4 a 25 veces. Los estudios histológicos e histoquímicos de rutina de biopsias musculares revelaron solo cambios miopáticos inespecíficos de gravedad moderada.

Herrmann et al. (2000) reportaron una niña de 4 años con mialgia de las extremidades inferiores y calambres musculares y una creatina quinasa sérica elevada. La biopsia de músculo esquelético mostró cambios distróficos y pérdida casi completa de la expresión de caveolina-3.

Vorgerd et al. (2001) reportaron un paciente con RMD esporádica que portaba una mutación en el gen CAV3 (R26Q; 601253.0007). La biopsia muscular del paciente mostró una disminución de la caveolina-3 sarcolémica con tinción citosólica puntiaguda, consistente con retención intracelular de una proteína inestable. La expresión neuronal de óxido nítrico sintasa (nNOS) fue normal. Vorgerd et al. (2001) sugirieron que el aumento de la inducibilidad de los nNOS, causado por la falta de inhibición por la caveolina normal, puede contribuir a la hiperexcitabilidad muscular en la RMD.

Figarella-Branger et al. (2003) reportaron una mujer de 71 años con la mutación CAV3 R26Q que tenía debilidad muscular proximal leve, alas escapulares, hipertrofia leve de la pantorrilla y un signo positivo de Gowers. La biopsia muscular mostró fibras de varios tamaños, núcleos ubicados en el centro, fibras necróticas y regenerativas ocasionales, disminución de la inmunorreactividad de la disferlina y casi ausencia de caveolina-3. Aunque esta fue una presentación tardía, los autores no pudieron descartar una evolución muy lenta pero miopática de una supuesta hipercemia en la infancia. Figarella-Branger et al. (2003) sugirieron que este paciente tenía una distrofia muscular de la faja de la extremidad. Enfatizaron los fenotipos clínicos heterogéneos que se habían reportado en asociación con esta mutación CAV3.

Kubisch et al. (2005) reportaron 2 sib alemanes que tuvieron inicio de RMD en la infancia a los 7 y 13 años de edad. Ambos pacientes informaron mialgia nocturna de las piernas, mostraron contracciones musculares rápidas inducidas por percusión y tenían creatina quinasa sérica elevada. Ninguno tenía compromiso cardíaco. El análisis genético identificó una mutación homocigótica en el gen CAV3 (601253.0010), lo que indica una herencia autosómica recesiva. Los padres no afectados eran heterocigotos para la mutación. Aunque no se sabía que los padres fueran consanguíneos, ambos procedían de un pequeño pueblo en el sur de Alemania.

Madrid et al. (2005) reportaron un padre un hijo con RMD confirmada por análisis genético (601253.0015). Las características clínicas inusuales en ambos pacientes incluyeron deformidad equina congénita del spe y marcha temprana del dedo del pie, que se resolvió después de la corrección quirúrgica ortopédica. Además, el padre tenía debilidad muscular proximal leve no progresiva, y el hijo demostró contracciones rápidas inducidas por percusión de los músculos tenares sin ondulación manifiesta de otros músculos. La biopsia muscular del padre mostró miofibras atróficas escasas, algunas fibras hipertrofiadas, fibras partidas ocasionales, aumento de mionucleos centrales y ausencia de inmunotinción de caveolina-3. La microscopía electrónica mostró proyecciones papilares sarcolémicas cubiertas con lámina basal y proliferación de túbulos en T en fibras partidas. Madrid et al. (2005) postularon que las miofibras hipertróficas pueden haberse dividido en respuesta al estrés.

En las familias con enfermedad muscular ondulante descrita por Ricker et al. (1989) y Vorgerd et al. (1999), Betz et al. (2001) encontraron un vínculo del trastorno con el marcador 3p25 D3S1597 con una puntuación lod de 4,68 (theta = 0,05). Betz et al. (2001) identificaron un puntaje lod máximo de 2 puntos de 6,95 a theta = 0.00 para D3S691.

En las familias con enfermedad muscular ondulante descrita por Ricker et al. (1989) y Vorgerd et al. (1999), Betz et al. (2001) identificaron 4 mutaciones en el gen CAV3 (ver, por ejemplo, 601253.0001 y 601253.0005).

En miembros afectados de 2 familias con RMD2, que habían sido diagnosticados con LGMD1C, Minetti et al. (1998) identificaron mutaciones heterocigotas en el gen CAV3 (601253.0001 y 601253.0002).

En 2 de 82 pacientes con distrofia muscular examinados para detectar mutaciones en el gen CAV3, McNally et al. (1998) encontraron mutaciones en el gen CAV3. Un paciente era homocigoto para una sustitución de G56S (601253.0003). Esta paciente era el único miembro afectado de su familia y había desarrollado debilidad muscular proximal en la primera década. Esta variante fue reclasificada más tarde como una variante de significado desconocido. Un paciente era heterocigoto para una sustitución de C72W (601253.0004). Este paciente tenía debilidad muscular proximal progresiva a partir de la primera década, pero permaneció ambulatorio a mediados de la segunda década. Su madre y 2 sib tuvieron el mismo cambio de sentido, pero no tuvieron síntomas de distrofia muscular, lo que sugiere que un solo alelo anormal no es suficiente para causar el fenotipo y que la herencia probable es autosómica recesiva. Los autores no pudieron determinar la naturaleza del segundo alelo en el ensayo. McNally (1998) sospechó que el fenotipo era el resultado de mutaciones de pérdida de función o mutaciones dominantes negativas; dudó de que la haploinsuficiencia conduzca a la enfermedad. La familia se perdió en el seguimiento.

Entre 61 pacientes brasileños diagnosticados de DMGG, de Paula et al. (2001) identificaron 2 pacientes con una mutación heterocigótica G56S. Ambos pacientes tuvieron inicio en la edad adulta, hipertrofia de pantorrillas, creatincinasa elevada y dificultad para caminar. Los análisis de proteínas musculares de ambos pacientes fueron normales. El cribado de 200 cromosomas brasileños normales reveló heterocigosidad para el cambio de G56S en 4 sujetos y un cambio de C72W en 1 sujeto. Los autores concluyeron que los cambios en G56S y C72W son polimorfismos raros y no causan el fenotipo anormal cuando están presentes en un solo alelo. Señalaron la posibilidad de que las variantes pudieran actuar como mutaciones recesivas o interactuar con otros genes involucrados en el proceso distrófico.

En un paciente colombiano y un paciente italiano con enfermedad muscular severa ondulante, Kubisch et al. (2003) identificaron 2 mutaciones homocigotas diferentes en el gen CAV3 (601253.0009 y 601253.0010). Un paciente tenía rigidez muscular en las piernas desde la edad de 3 años y contracturas del tendón de Aquiles que provocaban trastornos de la marcha, y el otro paciente tenía debilidad muscular progresiva lenta que comenzaba en la edad adulta temprana. Ambos pacientes tenían niveles elevados de creatincinasa, músculos esqueléticos hipertróficos y contracciones musculares rápidas generalizadas. Las biopsias musculares mostraron una pérdida casi completa de la expresión de caveolina-3 y una reducción de la disferlina (603009). Ninguno de los pacientes tenía familiares disponibles para estudios posteriores. Kubisch et al. (2003) observaron que los pacientes estaban clínicamente más afectados que aquellos con mutaciones heterocigotas.

En un miembro afectado de 5 familias con RMD2, incluida la primera familia de RMD descrita reportada por Torbergsen (1975), Betz et al. (2001) identificaron mutaciones heterocigotas en el gen CAV3 (ver, por ejemplo, 601253.0005-601253.0007).

Sunada et al. (2001) generaron ratones transgénicos que expresaban el mutante de pro105 a leu caveolina-3 (P105L; 601253.0001). Los ratones mostraron miopatía severa acompañada por la deficiencia de caveolina-3 en el sarcolema, lo que sugiere un efecto dominante negativo de la caveolina-3 mutante.