Resumen

La reducción de la señalización del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) es uno de los mecanismos mejor conservados y caracterizados para extender la longevidad. La proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) es una metaloproteasa secretada que aumenta la disponibilidad de IGF al escindir las proteínas de unión a IGF. La inhibición de PAPP-A reduce la señalización local de IGF, limita la progresión de múltiples enfermedades relacionadas con la edad y extiende la vida útil, pero los mecanismos detrás de estos efectos pleiotrópicos siguen siendo desconocidos. Aquí, desarrollamos y utilizamos un PAPP, un anticuerpo neutralizador, para descubrir que la inhibición de esta proteasa en la edad adulta reducía la expresión génica de colágeno y matriz extracelular (MCE) en múltiples tejidos en ratones. Utilizando la médula ósea para explorar este efecto, identificamos las células estromales mesenquimatosas (CMM) como fuente de PAPP-A y respondedores primarios a la inhibición de PAPP-A. Tratamiento a corto plazo con anti-PAPP: reducción de la señalización de IGF en CMM, alteración de la expresión de MSC de colágeno/ECM y disminución del número de MSC. Esto afectó las funciones dependientes de MSC, disminuyendo la mielopoyesis y la osteogénesis. Nuestros datos demuestran que la inhibición de PAPP-A reduce la actividad y el número de células progenitoras mesenquimatosas dependientes de IGF y su progenie diferenciada, y que esta reducción conduce a cambios funcionales a nivel de tejido. Las células similares a MSC están presentes en prácticamente todos los tejidos, y la producción aberrante de colágeno y ECM a partir de células mesenquimales impulsa aspectos del envejecimiento y enfermedades relacionadas con la edad, por lo que este puede ser un mecanismo por el cual la deficiencia de PAPP-A mejora la vida útil y la capacidad de salud.La inhibición de PAPP-A, un regulador de la señalización de IGF, disminuye la expresión génica de colágeno de múltiples tejidos y matriz extracelular y modula la actividad de las células estromales mesenquimales en la médula ósea murina.