Acerca de las oxazolidinonas
Descripción general
La clase de antibióticos de oxazolidinona es una adición relativamente reciente al mundo antimicrobiano y se ha encontrado que es especialmente útil en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias grampositivas. El modo de acción bastante único de las oxazolidonas les da una excelente actividad contra patógenos grampositivos, incluidos Staphylococcus aureus, Enterococcus spp y Streptococcus pneumoniae, todos los cuales han mostrado tasas alarmantes de resistencia antibacteriana en entornos clínicos. Las oxazolidinonas también han mostrado una actividad antibacteriana modesta contra bacterias gramnegativas y micobacterias.Estructura Los compuestos de oxazolidinona se pueden identificar por la 2-oxazolidona en la estructura. La clase de antibióticos generalmente contiene la 2-oxazolidona con un anillo fenilo de 4 sustituidos en la posición 3:

Historia
Los compuestos antibacterianos de oxazolidinona fueron reportados por primera vez en la década de 1980 por DuPont y conocidos como DuP 105 y DuP 721. Los problemas de toxicidad en los ensayos clínicos en humanos los hicieron perder el favor. La clase se revisó años más tarde y se examinó para mayor eficacia y seguridad, lo que llevó al descubrimiento de dos candidatos prometedores, eperezolid y linezolid. Sus pruebas iniciales fueron casi idénticas en bioactividad y toxicidad, por lo que ambas se sometieron a pruebas clínicas. Linezolid tenía una ventaja menor que le permitía avanzar por delante de eperezolid: eperezolid tendría que administrarse tres veces al día y linezolid solo tendría que administrarse dos veces al día. Linezolid se convirtió en la primera oxazolidinona aprobada por la FDA.
Actividad y espectro in vitro
La reputación auspiciosa de las oxazolidinonas se basa en su actividad probada y efectiva contra bacterias grampositivas resistentes a múltiples medicamentos. Se ha notificado una actividad altamente efectiva contra el Estafilococo aureus resistente a la meticilina (SARM), el Estafilococo epidermidis resistente a la meticilina (ECMM), el S. aureus intermedio de vancomicina (VISA), el S. aureus resistente a la vancomicina (VRSA) y el Enterococo resistente a la vancomicina (ERV). Las oxazolidinonas tienen una excelente actividad contra Mycobacterium tuberculosis (TB), siendo la MIC90 de linezolid en aislados clínicos de M. tuberculosis tan baja como 0,5 µg/ml. La susceptibilidad a las oxazolidinonas se extiende a otras micobacterias de crecimiento rápido, incluyendo el tercer complejo biovariante M. fortuitum, el grupo M. mucogenicum y M. Smegmatis.Otra bioactividad de interés incluye la actividad contra patógenos gramnegativos Clostridium difficile( C. diff), Bordetella pertussis (Tos ferina) y Legionella spp, causante de la enfermedad del Legionario. ,.

Actividad bactericida
Generalmente, se ha encontrado que las oxazolidinonas son bacteriostáticas, exhibiendo actividad que detiene la replicación bacteriana sin resultar directamente en la muerte bacteriana (bactericida). Sin embargo, en algunos casos se ha encontrado que las oxazolidinonas son bactericidas dependiendo de la especie de bacteria. Linezolid es generalmente bacteriostático contra estafilococos y enterococos, pero bactericida contra estreptococos como S. pneumoniae. Mecanismo de acción Las oxazolidinonas son una clase de inhibidores de la síntesis de proteínas bacterianas, pero su singularidad radica en cuán temprano en el proceso comienzan a inhibir la síntesis. Mientras que las tetraciclinas bloquean la entrada de aminoacilo en el ARNt y los macrólidos causan la terminación prematura, las oxazolidinonas impiden el ensamblaje del ribosoma. Linezolid y eperezolid inhiben el inicio de la síntesis de proteínas ribosómicas al unirse a la subunidad 50S, bloqueando la creación del complejo de iniciación 70S. Este mecanismo de acción único disminuye la posibilidad de que las bacterias objetivo desarrollen resistencia cruzada a otros antimicrobianos similares.
Oxazolidinonas actuales
Linezolid
Linezolid ha tenido un éxito increíble. Las ventas farmacéuticas de Zyvox de marca han sido de más de billion 1 mil millones por año varios años seguidos. Su amplio espectro de antibióticos que es capaz de atacar patógenos resistentes a múltiples medicamentos es la base de su popularidad, especialmente con resistencias antimicrobianas nosocomiales en aumento. Además, fue la única oxazolidinona aprobada por la FDA en el mercado farmacéutico durante 14 años. Tiene una excelente tasa de adsorción, con una biodisponibilidad media del 100%. Tiene muy poca toxicidad y pocos efectos adversos en el tratamiento a corto plazo.Tedizolid es la segunda oxazolidinona en el mercado, con aún más potencia contra estafilococos, estreptococos y enterococos que su predecesor, Linezolid. Retiene más potencia que el linezolid contra cepas resistentes, y la selección de mutaciones resistentes a los medicamentos fue menor. El mundo médico está muy aliviado de tener otra oxazolidinona para combatir las infecciones bacterianas resistentes a múltiples medicamentos, ya que los nuevos antimicrobianos siempre son bienvenidos en la carrera armamentista contra la resistencia patógena.
Futuros antibióticos de oxazolidinona
Consideraciones En el futuro
Mientras que muchos nuevos miembros potenciales de la familia de medicamentos antibacterianos de oxazolidinona se han considerado en las últimas dos décadas, muchos se interrumpieron porque la actividad no estaba dentro del rango terapéutico deseado, tenían baja solubilidad o no eran significativamente diferentes a la linezolida disponible actualmente. Otros simplemente no cumplían las normas de seguridad adecuadas. El uso de linezolid se ha restringido de terapias más largas como el tratamiento de la tuberculosis (TB) debido a la toxicidad que limita su uso a solo unas pocas semanas. El uso prolongado de linezolid puede causar mielotoxicidad, citopenia, neuropatías, acidosis láctica y rabdomiolisis. Un enfoque en la detección de oxazolidinonas para aumentar la seguridad es una gran parte de la investigación de nuevas adiciones a esta familia de antibióticos. MRX-I es una oxazolidinona novedosa desarrollada por MicuRx Pharmaceuticals Inc. específicamente con la atenuación de la mielotoxicidad y la inhibición de la monoaminooxidasa en mente. Ha tenido éxito en ensayos clínicos sin efectos adversos. MRX-I ha observado una excelente actividad antibacteriana y antimicobacteriana, incluso superando al Linezolid en su actividad contra el SARM. T145 T145 es una oxazolidinona novedosa desarrollada sobre los talones de linezolid. Coincide con la potencia de linezolid in vitro, pero minimiza la selección de mutantes resistentes a los medicamentos. Cuantos menos mutantes resistentes a los medicamentos, más tiempo seguirá siendo eficaz y útil para el mundo de la atención de la salud. AZD5847 AZD5847 mejora la actividad antituberculosa in vitro de linezolid, tanto intracelular como extracelular. Este aumento de la potencia podría acortar los tiempos de tratamiento. Además, tiene efectos aditivos con los tratamientos actuales para la TB, configurándolo para la terapia combinada comúnmente utilizada en el tratamiento de la TB. TOKU-E News continuará publicando nuevas investigaciones sobre oxazolidinonas y otros antibióticos novedosos.Fuente: Shaw, K. J., & Barbachyn, M. R. (2011). Las oxazolidinonas: Pasado, presente y futuro. Annals of the New York Academy of Sciences, 1241(1), 48-70 doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06330.x
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