La fase 3 de la prueba no confirma OS beneficio de olaratumab en la avanzada de los sarcomas de tejidos blandos
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CHICAGO — El ensayo aleatorizado de fase 3 de ANUNCIAR el juicio no pudo confirmar que el sistema operativo se benefician de la adición de olaratumab estándar doxorrubicina para los pacientes con sarcoma de tejidos blandos avanzado, de acuerdo a los resultados presentados durante la sesión plenaria de la Reunión Anual de ASCO.
Los resultados del estudio parecieron inconsistentes con los de un ensayo de fase 2 que mostró una mejora de la SG y la SSP con olaratumab (Lartruvo, Eli Lilly), que recibió la aprobación acelerada de la FDA en octubre de 2016 para su uso en combinación con doxorrubicina para tratar adultos con sarcoma de tejido blando. Olaratumab pasó a recibir aprobaciones condicionales, aceleradas y completas en más de 40 países antes de que los resultados del estudio de fase 3 indicaran el inicio de la retirada del medicamento del mercado para esta población de pacientes.
«El sarcoma ha representado un área de gran necesidad médica insatisfecha», William D. Tap, MD, jefe del servicio de oncología médica para sarcomas del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, dijo durante la presentación. «En los últimos 5 años, ha habido un resurgimiento de ensayos clínicos de fase 3 en sarcoma, incluidos varios estudios de primera línea grandes que comparan terapias combinadas con doxorrubicina. Ninguno ha demostrado superioridad.»
La doxorrubicina es el estándar actual de atención para pacientes con sarcoma de tejido blando metastásico, entre los cuales la mediana de SG oscila entre 14 y 19 meses. El olaratumab, un anticuerpo monoclonal de inmunoglobina G clase 1 totalmente humano dirigido a PDGFR-alfa, mostró actividad antitumoral sola y con doxorrubicina en modelos de xenoinjertos de sarcoma humano.
La combinación demostró una SSA y SG superiores (26,5 meses vs.14,7 meses; CRI estratificado = 0,46; IC 95%, 0,3-0,71) en comparación con doxorrubicina y placebo en 129 pacientes en el estudio de fase 2.
En el estudio de fase 3 para confirmar el beneficio de la SG, los investigadores asignaron al azar a 509 pacientes (mediana de edad, 57 años; 41.8% hombres) con sarcoma de tejido blando localmente avanzado o metastásico hasta ocho ciclos de 21 días de doxorrubicina (75 mg/m2 en el día 1) con olaratumab (20 mg/kg en los días 1 y 8 del ciclo 1, 15 mg/kg en los días 1 y 8 de los ciclos posteriores; n = 258) o placebo (n = 251).
El tratamiento con olaratumab o placebo continuó hasta la progresión de la enfermedad.
Casi la mitad de los pacientes del estudio (46%) tenían leiomiosarcoma, mientras que 17,9% tenían liposarcoma, 12,6% tenían sarcoma pleomórfico y 23,6% tenían otros subtipos. Los investigadores estratificaron la aleatorización por histología, puntuación de rendimiento ECOG de terapia sistémica previa y área geográfica.La SG
en el subgrupo de población con intención de tratar o de leiomiosarcoma de esa población sirvió como criterio de valoración principal. El estudio se consideraría positivo si se cumpliera cualquiera de los criterios de valoración. Las variables secundarias incluyeron SLP, tasa de respuesta objetiva, seguridad y farmacocinética.
El estudio no alcanzó su variable principal de valoración, con una mediana de SG de 20,4 meses en el grupo de olaratumab y de 19,7 meses en el grupo de placebo (HR = 1,05; IC 95%, 0,84-1.3) en la población con intención de tratar y 21,6 meses vs.21,9 meses en el subgrupo de leiomiosarcoma (CRI = 0,95; IC 95%, 0,69-1,31).
los Pacientes que recibieron olaratumab vs placebo demostró la menor mediana de PFS en tanto la intención de tratar de grupo (5.4 meses vs 6.8 meses; HR = 1.23; IC 95% 1.01-1.5) y el leiomiosarcoma subconjunto (4,3 meses, frente a 6,9 meses; HR = 1.22; IC 95% 0.92-1.63). La TRG también fue más baja con olaratumab vs. placebo en ambos grupos (intención de tratar, 14 vs.18,3%; subconjunto de leiomiosarcoma, 13,4 vs. 22,6%).
Los grupos de olaratumab y placebo demostraron tasas similares de efectos adversos, incluyendo neutropenia (de cualquier grado, 55,3 vs.57,8%; grado 3 o superior, 46,3 vs. 49%), náuseas (de cualquier grado, 59,5 vs. 66,7%; grado 3 o superior, 2,7 vs. 2,4%) y anemia (de cualquier grado, 42,8 vs. 45,4%; grado 3 o superior, 13,6 vs. 12,4%).
«A Lilly le sorprendió y decepcionó que Lartruvo no mejorara la supervivencia de los pacientes con sarcoma de tejido blando avanzado en este estudio», Anne White, presidenta de Lilly Oncology en Eli Lilly and Co., dijo en un comunicado publicado en el sitio web de la compañía. «Lilly se compromete a ayudar a las personas que tienen sarcoma de tejido blando y estudiaremos cuidadosamente los datos detallados en un esfuerzo por comprender mejor los diferentes resultados entre los dos ensayos. Agradecemos a los pacientes y médicos que han participado en el estudio ANNOUNCE.»
Tap dijo que el estudio de fase 2 puede haber tenido resultados diferentes debido a su pequeño tamaño de muestra y tratamientos específicos de subtipos que pueden haber afectado las tasas de SG.
» fue un ensayo de fase 3 bien controlado y realizado que no cumplió con su criterio de valoración primario de la SG en todas las histologías de sarcomas de tejido blando o en la población de leiomiosarcomas», dijo Tap. «Después de la lectura de los datos, el patrocinador del ensayo y las agencias reguladoras mundiales recomendaron que ningún paciente nuevo inicie olaratumab. La retirada de olaratumab ya está en curso.»- por John DeRosier
Referencia:
Tap WD, et al. Resumen LBA3. Presentado en: Reunión Anual de ASCO; del 31 de mayo al 4 de junio de 2019; Chicago.
Revelaciones: Tap informa de la propiedad de acciones en Atropos Pharmaceuticals y Certis Oncology Solutions y de las funciones de consultor/asesor y / o de financiación de investigación de Agios, BioAtla, Blueprint Medicines, Daiichi Sankyo, Deciphera, Eisai, Eli Lilly, EMD Serono, GlaxoSmithKline, Immune Design, Janssen, Loxo Oncology, Nonocell, Novartis, Plexxikon y TRACON Pharmaceuticals. Consulte el resumen para consultar la información financiera relevante de todos los demás autores.
Perspectiva
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Bobby Liaw , MD
xmlns=»http://www.w3.org/1999/xhtmlAlgunos de los decepción con estos resultados es debido a las marcadas diferencias que vimos en los ensayos anteriores con respecto a OS se benefician con olaratumab. Nos decepcionó ver que algo que teníamos tantas esperanzas de que no funcionara, especialmente en una enfermedad que es muy difícil de tratar y en la que no hemos visto muchos cambios innovadores en el tratamiento durante bastante tiempo. xmlns = «http://www.w3.org/1999/xhtml Esto muestra las dificultades para leer demasiado en los estudios de fase 2. El número de pacientes acumulados en estos estudios será significativamente menor. xmlns = «http://www.w3.org/1999/xhtml Parte del problema es que el sarcoma de tejido blando es un campo histológico muy diverso y heterogéneo. Muchas personas como yo sienten que todos estos subtipos de sarcomas son enfermedades diferentes en sí mismas, por lo que al agruparlos, el estudio de fase 2 puede no haber sido capaz de capturar los verdaderos resultados. A medida que acumulaba más pacientes, el ensayo fue capaz de capturar una subsección más realista de la enfermedad. xmlns = «http://www.w3.org/1999/xhtml Este medicamento no es algo que deberíamos ofrecer a nuestros pacientes en el entorno de primera línea. Probablemente necesitemos crear ensayos que sean más específicos de la enfermedad en el futuro. Atacar debilidades genómicas específicas y explotar diferentes objetivos ayudará a impulsar el campo del tratamiento del sarcoma de tejido blando.
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