Cerebro en chipeditar

Los dispositivos de cerebro en chip crean una interfaz entre la neurociencia y la microfluídica al: 1) mejorar la viabilidad del cultivo; 2) apoyar la detección de alto rendimiento; 3) modelar la fisiología y la enfermedad a nivel de órgano in vitro/ex vivo, y 4) agregar alta precisión y capacidad de ajuste de los dispositivos microfluídicos. Los dispositivos cerebro en un chip abarcan múltiples niveles de complejidad en términos de metodología de cultivo celular. Los dispositivos se han fabricado utilizando plataformas que van desde el cultivo celular tradicional en 2D hasta tejidos en 3D en forma de cortes cerebrales organotípicos.

Descripción general de las rebanadas cerebrales organotípicaseditar

Las rebanadas cerebrales organotípicas son un modelo in vitro que replica la fisiología in vivo con rendimiento adicional y beneficios ópticos, por lo que se combinan bien con dispositivos microfluídicos. Las rebanadas cerebrales tienen ventajas sobre el cultivo celular primario en que la arquitectura del tejido se conserva y las interacciones multicelulares aún pueden ocurrir. Hay flexibilidad en su uso, ya que las rebanadas se pueden usar de forma aguda (menos de 6 horas después de la cosecha de las rebanadas) o se pueden cultivar para un uso experimental posterior. Debido a que los cortes cerebrales organotípicos pueden mantener la viabilidad durante semanas, permiten estudiar los efectos a largo plazo. Los sistemas basados en cortes también proporcionan acceso experimental con un control preciso de los entornos extracelulares, lo que lo convierte en una plataforma adecuada para correlacionar la enfermedad con los resultados neuropatológicos. Debido a que se pueden extraer aproximadamente de 10 a 20 cortes de un solo cerebro, el uso de animales se reduce significativamente en relación con los estudios in vivo. Los cortes cerebrales organotípicos se pueden extraer y cultivar de múltiples especies animales (por ejemplo, ratas), pero también de seres humanos.

Aplicacioneseditar

Los dispositivos microfluídicos se han emparejado con cortes organotípicos para mejorar la viabilidad del cultivo. El procedimiento estándar para el cultivo de cortes cerebrales organotípicos (alrededor de 300 micras de grosor) utiliza membranas semi-porosas para crear una interfaz aire-medio, pero esta técnica resulta en limitaciones de difusión de nutrientes y gases disueltos. Debido a que los sistemas microfluídicos introducen el flujo laminar de estos nutrientes y gases necesarios, se mejora el transporte y se puede lograr una mayor viabilidad tisular. Además de mantener viables los cortes estándar, las plataformas cerebro en un chip han permitido el cultivo exitoso de cortes cerebrales más gruesos (aproximadamente 700 micras), a pesar de una barrera de transporte significativa debido al grosor. Como los cortes más gruesos conservan una arquitectura de tejido más nativa, esto permite que los dispositivos cerebro en un chip logren más características «in vivo» sin sacrificar la viabilidad celular. Los dispositivos microfluídicos son compatibles con el cribado de alto rendimiento y las evaluaciones toxicológicas en cultivos en 2D y en rodajas, lo que lleva al desarrollo de nuevas terapias dirigidas al cerebro. Un dispositivo pudo detectar los fármacos pitavastatina e irinotecán combinatoriamente en el glioblastoma multiforme (la forma más común de cáncer de cerebro humano). Estos métodos de detección se han combinado con el modelado de la barrera blood-brain (BBB), un obstáculo significativo para drogas para superar al tratar el cerebro, lo que permite la eficacia de los medicamentos a través de esta barrera para ser estudiado in vitro. Las sondas microfluídicas se han utilizado para entregar tintes con alta precisión regional, dando paso a la microperfusión localizada en aplicaciones de medicamentos. Debido a que los dispositivos microfluídicos se pueden diseñar con accesibilidad óptica, esto también permite la visualización de la morfología y los procesos en regiones específicas o células individuales. Los sistemas Cerebro en un chip pueden modelar la fisiología a nivel de órgano en enfermedades neurológicas, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple con mayor precisión que con las técnicas tradicionales de cultivo celular en 2D y 3D. La capacidad de modelar estas enfermedades de una manera que sea indicativa de condiciones in vivo es esencial para la traducción de terapias y tratamientos. Además, se han utilizado dispositivos de cerebro en un chip para el diagnóstico médico, como en la detección de biomarcadores para el cáncer en cortes de tejido cerebral.

Limitacioneseditar

Los dispositivos de cerebro en un chip pueden causar tensión de corte en las células o los tejidos debido al flujo a través de canales pequeños, lo que puede resultar en daño celular. Estos pequeños canales también introducen susceptibilidad a la captura de burbujas de aire que pueden interrumpir el flujo y potencialmente causar daño a las células. El uso generalizado de PDMS (polidimetilsiloxano) en dispositivos cerebro en un chip tiene algunos inconvenientes. Aunque el PDMS es barato, maleable y transparente, las proteínas y las moléculas pequeñas pueden ser absorbidas por él y, posteriormente, se filtran a velocidades descontroladas.

Pulmón sobre un chipeditar

Los pulmones sobre un chip se diseñan en un esfuerzo por mejorar la relevancia fisiológica de los modelos de interfaz alveolar-capilar existentes in vitro. Este microdispositivo multifuncional puede reproducir propiedades estructurales, funcionales y mecánicas clave de la interfaz alveolar-capilar humana (es decir, la unidad funcional fundamental del pulmón vivo).

Dongeun Huh del Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering de Harvard describe su fabricación de un sistema que contiene dos microcanales estrechamente unidos separados por una membrana flexible porosa delgada (10 µm) hecha de PDMS. El dispositivo consta en gran medida de tres canales microfluídicos, y solo el medio sostiene la membrana porosa. Se cultivaron células de cultivo a ambos lados de la membrana: células epiteliales alveolares humanas a un lado y células endoteliales microvasculares pulmonares humanas al otro.

La compartimentación de los canales facilita no solo el flujo de aire como fluido que transporta células y nutrientes a la superficie apical del epitelio, sino que también permite que existan diferencias de presión entre los canales medio y lateral. Durante la inspiración normal en el ciclo respiratorio de un humano, la presión intrapleural disminuye, desencadenando una expansión de los alvéolos. A medida que el aire se introduce en los pulmones, el epitelio alveolar y el endotelio acoplado en los capilares se estiran. Dado que un vacío está conectado a los canales laterales, una disminución de la presión hará que el canal medio se expanda, estirando así la membrana porosa y, posteriormente, toda la interfaz alveolar-capilar. El movimiento dinámico impulsado por presión detrás del estiramiento de la membrana, también descrito como una deformación mecánica cíclica (valorada en aproximadamente el 10%), aumenta significativamente la tasa de translocación de nanopartículas a través de la membrana porosa, en comparación con una versión estática de este dispositivo y con un sistema de cultivo Transwell.

Para validar completamente la precisión biológica de un dispositivo, se deben evaluar sus respuestas en todo el órgano. En este caso, los investigadores infligieron lesiones a las células:

• Inflamación pulmonar

Las respuestas inflamatorias pulmonares implican una estrategia de varios pasos, pero junto con una mayor producción de células epiteliales y una liberación de respuesta temprana de citoquinas, la interfaz debe experimentar un mayor número de moléculas de adhesión de leucocitos. En el experimento de Huh, la inflamación pulmonar se simuló introduciendo un medio que contenía un potente mediador proinflamatorio. Solo horas después de la lesión, las células del dispositivo microfluídico sometidas a una tensión cíclica reaccionaron de acuerdo con la respuesta biológica mencionada anteriormente.

• Infección pulmonar

La bacteria viva E-coli se utilizó para demostrar cómo el sistema puede incluso imitar la respuesta celular innata a una infección pulmonar bacteriana. Las bacterias se introdujeron en la superficie apical del epitelio alveolar. En cuestión de horas, se detectaron neutrófilos en el compartimento alveolar, lo que significa que se habían transmigrado desde el microcanal vascular donde la membrana porosa había fagocitado la bacteria.

Además, los investigadores creen que el valor potencial de este sistema de pulmón en un chip ayudará en las aplicaciones de toxicología. Al investigar la respuesta pulmonar a las nanopartículas, los investigadores esperan aprender más sobre los riesgos para la salud en ciertos entornos y corregir modelos in vitro excesivamente simplificados. Debido a que un pulmón microfluídico en un chip puede reproducir con mayor precisión las propiedades mecánicas de un pulmón humano vivo, sus respuestas fisiológicas serán más rápidas y precisas que un sistema de cultivo Transwell. Sin embargo, los estudios publicados admiten que las respuestas de un pulmón en un chip aún no reproducen completamente las respuestas de las células epiteliales alveolares nativas.

Corazón en un chipeditar

Los esfuerzos anteriores para replicar entornos de tejido cardíaco in vivo han demostrado ser desafiantes debido a las dificultades al imitar la contractilidad y las respuestas electrofisiológicas. Tales características aumentarían en gran medida la precisión de los experimentos in vitro.

Los microfluidos ya han contribuido a los experimentos in vitro con cardiomiocitos, que generan los impulsos eléctricos que controlan la frecuencia cardíaca. Por ejemplo, los investigadores han construido una serie de microcámaras PDMS, alineadas con sensores y electrodos estimulantes como una herramienta que monitorizará electroquímica y ópticamente el metabolismo de los cardiomiocitos. Otro laboratorio en un chip combinó de manera similar una red microfluídica en PDMS con microelectrodos planos, esta vez para medir los potenciales extracelulares de cardiomiocitos murinos adultos individuales.

Un diseño reportado de un corazón en un chip afirma haber construido «un medio eficiente de medir las relaciones estructura-función en construcciones que replican las arquitecturas de tejido jerárquico del músculo cardíaco laminar».»Este chip determina que la alineación de los miocitos en el aparato contráctil hecho de tejido cardíaco y el perfil de expresión génica (afectado por la deformación de la forma y la estructura celular) contribuye a la fuerza producida en la contractilidad cardíaca. Este corazón en un chip es una construcción biohíbrida: un miocardio ventricular anisotrópico diseñado es una película delgada elastomérica.

El proceso de diseño y fabricación de este dispositivo microfluídico en particular implica cubrir primero los bordes de una superficie de vidrio con cinta (o cualquier película protectora) para contornear la forma deseada del sustrato. Luego se aplica una capa de centrifugado de PNIPA. Después de su disolución, la película protectora se despega, lo que resulta en un cuerpo autónomo de PNIPA. Los pasos finales implican el recubrimiento de centrifugado de la superficie protectora de PDMS sobre el deslizamiento de la cubierta y el curado. Las películas musculares delgadas (MTF) permiten diseñar monocapas de músculo cardíaco en un sustrato delgado y flexible de PDMS. Para sembrar correctamente el cultivo celular 2D, se utilizó una técnica de impresión de microcontacto para diseñar un patrón de «pared de ladrillo» de fibronectina en la superficie del PDMS. Una vez que los miocitos ventriculares se sembraron en el sustrato funcionalizado, el patrón de fibronectina los orientó para generar una monocapa anisotrópica.

Después del corte de las películas delgadas en dos filas con dientes rectangulares, y la posterior colocación de todo el dispositivo en un baño, los electrodos estimulan la contracción de los miocitos a través de una estimulación de campo, curvando así las tiras/dientes en el MTF. Los investigadores han desarrollado una correlación entre el estrés tisular y el radio de curvatura de las tiras de MTF durante el ciclo contráctil, validando el chip demostrado como una «plataforma para la cuantificación del estrés, la electrofisiología y la arquitectura celular».»

Riñón en chipeditar

Las células renales y las nefronas ya han sido simuladas por dispositivos microfluídicos. «Tales cultivos celulares pueden dar lugar a nuevos conocimientos sobre la función de las células y los órganos y ser utilizados para la detección de drogas». Un dispositivo de riñón en un chip tiene el potencial de acelerar la investigación que abarca el reemplazo artificial para la función renal perdida. Hoy en día, la diálisis requiere que los pacientes vayan a una clínica hasta tres veces por semana. Una forma de tratamiento más transportable y accesible no solo aumentaría la salud general del paciente (al aumentar la frecuencia del tratamiento), sino que todo el proceso sería más eficiente y tolerable. La investigación del riñón artificial se esfuerza por brindar transportabilidad, usabilidad y tal vez capacidad de implantación a los dispositivos a través de disciplinas innovadoras: microfluidos, miniaturización y nanotecnología.

Nefrona en un chipeditar

La nefrona es la unidad funcional del riñón y está compuesta por un glomérulo y un componente tubular. Investigadores del MIT afirman haber diseñado un dispositivo bioartificial que replica la función del glomérulo de la nefrona, el túbulo contorneado proximal y el asa de Henle.

Cada parte del dispositivo tiene su diseño único, generalmente consta de dos microfabricated capas separadas por una membrana. La única entrada al dispositivo microfluídico está diseñada para la muestra de sangre que entra. En la sección del glomérulo de la nefrona, la membrana permite que ciertas partículas de sangre atraviesen su pared de células capilares, compuestas por el endotelio, la membrana basal y los podocitos epiteliales. El líquido que se filtra de la sangre capilar al espacio de Bowman se llama filtrado u orina primaria.

En los túbulos, se agregan algunas sustancias al filtrado como parte de la formación de orina, y algunas sustancias se reabsorben fuera del filtrado y vuelven a la sangre. El primer segmento de estos túbulos es el túbulo contorneado proximal. Aquí es donde tiene lugar la absorción casi completa de sustancias nutricionalmente importantes. En el dispositivo, esta sección es simplemente un canal recto, pero las partículas de sangre que van al filtrado tienen que atravesar la membrana mencionada anteriormente y una capa de células de túbulo proximal renal. El segundo segmento de los túbulos es el asa de Henle, donde tiene lugar la reabsorción de agua e iones de la orina. Los canales de bucle del dispositivo se esfuerzan por simular el mecanismo de contracorriente del bucle de Henle. Del mismo modo, el bucle de Henle requiere un número de tipos de células diferentes porque cada tipo de célula tiene propiedades y características de transporte distintas. Estas incluyen las células de las extremidades descendentes, las células de las extremidades ascendentes delgadas, las células de las extremidades ascendentes gruesas, las células de los conductos colectores corticales y las células de los conductos colectores medulares.

Un paso hacia la validación de la simulación del dispositivo microfluídico del comportamiento de filtración y reabsorción completa de una nefrona fisiológica incluiría demostrar que las propiedades de transporte entre la sangre y el filtrado son idénticas con respecto a dónde ocurren y qué es lo que deja entrar la membrana. Por ejemplo, la gran mayoría del transporte pasivo de agua ocurre en el túbulo proximal y el miembro delgado descendente, o el transporte activo de NaCl ocurre en gran medida en el túbulo proximal y el miembro ascendente grueso. Los requisitos de diseño del dispositivo requerirían que la fracción de filtración en el glomérulo variara entre 15-20%, o la reabsorción de filtración en el túbulo contorneado proximal variara entre 65-70%, y finalmente la concentración de urea en la orina (recogida en una de las dos salidas del dispositivo) variara entre 200-400 mm.

Un informe reciente ilustra una nefrona biomímica en dispositivos microfluídicos de hidrogel con el establecimiento de la función de difusión pasiva. La compleja función fisiológica de la nefrona se logra sobre la base de interacciones entre vasos y túbulos (ambos son canales huecos). Sin embargo, las técnicas de laboratorio convencionales generalmente se centran en estructuras 2D, como la placa de petri que carece de la capacidad de recapitular la fisiología real que ocurre en 3D. Por lo tanto, los autores desarrollaron un nuevo método para fabricar microcanales funcionales, perfusables y de revestimiento celular dentro del hidrogel 3D. Las células epiteliales endoteliales y renales de los vasos se cultivan dentro del microcanal de hidrogel y forman una cobertura celular para imitar vasos y túbulos, respectivamente. Emplearon un microscopio confocal para examinar la difusión pasiva de una pequeña molécula orgánica (generalmente fármacos) entre los vasos y los túbulos en hidrogel. El estudio demuestra el potencial beneficioso de imitar la fisiología renal para la medicina regenerativa y la detección de fármacos.

Vessel-on-a-chipeditar

Las enfermedades cardiovasculares a menudo son causadas por cambios en la estructura y la función de los vasos sanguíneos pequeños. Por ejemplo, las tasas de hipertensión autoinformadas sugieren que la tasa está aumentando, dice un informe de 2003 de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición. Una plataforma microfluídica que simule la respuesta biológica de una arteria no solo podría permitir que los exámenes basados en órganos se realicen con más frecuencia a lo largo de un ensayo de desarrollo de fármacos, sino que también podría proporcionar una comprensión integral de los mecanismos subyacentes detrás de los cambios patológicos en arterias pequeñas y desarrollar mejores estrategias de tratamiento. Axel Gunther de la Universidad de Toronto argumenta que tales dispositivos basados en MEMS podrían ayudar potencialmente en la evaluación del estado microvascular de un paciente en un entorno clínico (medicina personalizada).

Los métodos convencionales utilizados para examinar las propiedades intrínsecas de los vasos de resistencia aislados (arteriolas y arterias pequeñas con diámetros que varían entre 30 µm y 300 µm) incluyen la técnica de miografía a presión. Sin embargo, estos métodos actualmente requieren personal calificado manualmente y no son escalables. Una arteria en un chip podría superar varias de estas limitaciones acomodando una arteria en una plataforma que sería escalable, económica y posiblemente automatizada en su fabricación.

Se ha desarrollado una plataforma microfluídica basada en órganos como un laboratorio en un chip en el que se puede fijar un vaso sanguíneo frágil, lo que permite estudiar los determinantes del mal funcionamiento de las arterias de resistencia.

El microambiente de la arteria se caracteriza por la temperatura circundante, la presión transmural y las concentraciones de fármacos abluminales luminales &. Las múltiples entradas de un microambiente causan una amplia gama de estímulos mecánicos o químicos en las células musculares lisas (CML) y las células endoteliales (CE) que recubren las paredes externas y luminales del vaso, respectivamente. Las células endoteliales son responsables de liberar factores vasoconstrictores y vasodilatadores, modificando así el tono. El tono vascular se define como el grado de constricción dentro de un vaso sanguíneo en relación con su diámetro máximo. Los conceptos patogénicos actualmente creen que los cambios sutiles en este microambiente tienen efectos pronunciados en el tono arterial y pueden alterar gravemente la resistencia vascular periférica. Los ingenieros detrás de este diseño creen que una fortaleza específica radica en su capacidad para controlar y simular influencias espaciotemporales heterogéneas encontradas dentro del microambiente, mientras que los protocolos de miografía, en virtud de su diseño, solo han establecido microambiente homogéneos. Demostraron que al administrar fenilefrina a través de solo uno de los dos canales que proporcionan una superposición a las paredes externas, el lado que mira al fármaco se contrajo mucho más que el lado opuesto al fármaco.

La arteria en un chip está diseñada para la implantación reversible de la muestra. El dispositivo contiene una red de microcanal, un área de carga arterial y un área de inspección arterial separada. Hay un microcanal utilizado para cargar el segmento arterial, y cuando el pozo de carga está sellado, también se usa como canal de perfusión, para replicar el proceso de entrega nutritiva de sangre arterial a un lecho capilar en el tejido biológico. Otro par de microcanales sirve para fijar los dos extremos del segmento arterial. Finalmente, el último par de microcanales se utiliza para proporcionar tasas de flujo de superfusión, con el fin de mantener la actividad fisiológica y metabólica del órgano mediante la entrega de un medio de soporte constante sobre la pared abluminal. Un calentador termoeléctrico y un termorresistor están conectados al chip y mantienen las temperaturas fisiológicas en el área de inspección de la arteria.

El protocolo de carga y fijación de la muestra de tejido en la zona de inspección ayuda a comprender cómo este enfoque reconoce las funciones de todo el órgano. Después de sumergir el segmento de tejido en el pozo de carga, el proceso de carga es impulsado por una jeringa que extrae un caudal constante de solución tampón en el extremo más alejado del canal de carga. Esto provoca el transporte de la arteria hacia su posición dedicada. Esto se hace con líneas de entrada/salida de superfusión y fijación cerradas. Después de detener la bomba, se aplica presión sub-atmosférica a través de uno de los canales de fijación. Luego, después de sellar el pozo de carga cerrado, el segundo canal de fijación se somete a una presión sub-atmosférica. Ahora la arteria está establecida simétricamente en el área de inspección, y el segmento siente una presión transmural. Los canales restantes se abren y se ajustan la perfusión y la superfusión constantes mediante bombas de jeringa separadas.

Se han aplicado vasos en chips para estudiar muchos procesos de enfermedades. Por ejemplo, Alireza Mashaghi y sus compañeros de trabajo desarrollaron un modelo para estudiar el síndrome hemorrágico viral, que implica la pérdida de integridad vascular inducida por virus. El modelo se utilizó para estudiar la enfermedad por el virus del Ébola y para estudiar medicamentos contra el ébola.

Piel en un chipeditar

La piel humana es la primera línea de defensa contra muchos patógenos y puede estar sujeta a una variedad de enfermedades y problemas, como cánceres e inflamación. Como tal, las aplicaciones de piel en un chip (SoC) incluyen pruebas de productos farmacéuticos y cosméticos tópicos, estudio de la patología de las enfermedades de la piel y la inflamación, y «creación de ensayos celulares automatizados no invasivos» para probar la presencia de antígenos o anticuerpos que podrían denotar la presencia de un patógeno. A pesar de la amplia variedad de aplicaciones potenciales, se han realizado relativamente pocas investigaciones para desarrollar una piel en un chip en comparación con muchos otros órganos en chips, como pulmones y riñones. Cuestiones como el desprendimiento del andamio de colágeno de los microcanales, la diferenciación celular incompleta y el uso predominante de poli(dimetiloxano) (PDMS) para la fabricación de dispositivos, que se ha demostrado que filtra productos químicos en muestras biológicas y no puede producirse en masa.estandarización de obstáculos de una plataforma. Una dificultad adicional es la variabilidad del andamiaje de cultivo celular, o la sustancia base en la que se cultivan las células, que se usa en dispositivos de piel en chip. En el cuerpo humano, esta sustancia se conoce como matriz extracelular.

La matriz extracelular (ECM) se compone principalmente de colágeno, y se han probado varios andamios a base de colágeno en modelos SoC. El colágeno tiende a desprenderse de la columna vertebral microfluídica durante el cultivo debido a la contracción de los fibroblastos. Un estudio intentó abordar este problema comparando las cualidades de los andamios de colágeno de tres fuentes animales diferentes: piel de cerdo, cola de rata y patas de pato. Otros estudios también enfrentaron problemas de desprendimiento debido a la contracción, lo que puede ser problemático teniendo en cuenta que el proceso de diferenciación completa de la piel puede tomar hasta varias semanas. Se han evitado los problemas de contracción reemplazando el andamio de colágeno con una matriz dérmica a base de fibrina, que no se contrajo. También se informó de una mayor diferenciación y formación de capas celulares en el cultivo microfluídico en comparación con el cultivo estático tradicional, coincidiendo con hallazgos anteriores de interacciones mejoradas entre células y matriz celular debido a la perfusión dinámica, o mayor permeación a través de espacios intersticiales debido a la presión del flujo continuo de medios. Se cree que esta diferenciación y crecimiento mejorados son en parte producto del esfuerzo cortante creado por el gradiente de presión a lo largo de un microcanal debido al flujo de fluido, que también puede mejorar el suministro de nutrientes a las células no adyacentes directamente al medio. En los cultivos estáticos, utilizados en equivalentes cutáneos tradicionales, las células reciben nutrientes en el medio solo a través de la difusión, mientras que la perfusión dinámica puede mejorar el flujo de nutrientes a través de los espacios intersticiales o espacios entre las células. También se ha demostrado que esta perfusión mejora la formación de uniones apretadas del estrato córneo, la capa externa dura de la epidermis, que es la principal barrera para la penetración de la capa superficial de la piel.

La perfusión dinámica también puede mejorar la viabilidad celular, demostrada al colocar un equivalente cutáneo comercial en una plataforma microfluídica que prolonga la vida útil esperada varias semanas. Este estudio inicial también demostró la importancia de los folículos pilosos en modelos equivalentes de piel. Los folículos pilosos son la vía principal hacia la capa subcutánea para las cremas tópicas y otras sustancias aplicadas a la superficie de la piel, una característica que los estudios más recientes a menudo no han tenido en cuenta.

Un estudio desarrolló un SoC que consta de tres capas, la epidermis, la dermis y la capa endotelial, separadas por membranas porosas, para estudiar el edema, la hinchazón debido a la acumulación de líquido extracelular, una respuesta común a una infección o lesión y un paso esencial para la reparación celular. Se demostró que la preaplicación de Dex, una crema esteroidea con propiedades antiinflamatorias, redujo esta hinchazón en el SoC.