US Pharm. 2008;33(10):56-61.Ensayos clínicos de referencia, como el Scandinavian Simvastatin Survival Study (también conocido como 4S), el West of Scotland Coronary Prevention Study, el Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease Trial, el Heart Protection Study y el Cholesterol and Recurrent Events Trial, han solidificado la utilidad de los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, o estatinas, para la prevención primaria y secundaria de enfermedades cardiovasculares.1-5 Estudios recientes sugieren que las estatinas tienen efectos pleiotrópicos, o, en este caso, efectos más allá de una simple reducción del colesterol. Estudios de casos in vitro e in vivo recientes y datos epidemiológicos han sugerido que estos efectos pleiotrópicos son responsables de los beneficios de las estatinas en una variedad de afecciones no cardíacas, como el cáncer, las enfermedades infecciosas, la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y otras enfermedades de la función pulmonar, la nefropatía inducida por contraste (NIC) y el síndrome de ovario poliquístico (SOP). Hasta la fecha, no se han extraído conclusiones sólidas sobre el lugar adecuado para las estatinas en el tratamiento de estas enfermedades. Este artículo tiene como objetivo educar a los profesionales de la farmacia sobre los datos científicos más recientes, la literatura clínica y los usos de las estatinas para estas afecciones.Mecanismos de Acción pleiotrópicos Se ha demostrado que las estatinas tienen acciones antiproliferativas, antiinflamatorias e inmunomoduladoras, mejoran la disfunción endotelial y mejoran la disponibilidad de óxido nítrico (NO).6 Las estatinas inhiben la HMG-COA reductasa de convertir HMG-CoA en mevalonato, que es el paso limitante de la velocidad de la síntesis de colesterol.7 Esta inhibición impide aún más la síntesis de isoprenoides aguas abajo importantes, como el pirofosfato de farnesilo y el pirofosfato de geranilgeranilo, que son componentes lipídicos importantes para la modificación postraduccional de proteínas GTPasas pequeñas como Ras y Rho. Estas pequeñas proteínas de unión al trifosfato de guanosina (GTP) tienen acciones importantes en las vías de señalización intracelular involucradas con el cáncer, la inflamación y la inmunomodulación.8 Se han realizado muchas investigaciones para delinear las acciones antiinflamatorias de las estatinas. Lee et al demostraron que la acción antiinflamatoria de la atorvastatina se debía a la inhibición de la isoprenilación de Ras y Rho, lo que causó una inhibición adicional de las cascadas de señalización inflamatoria y la expresión génica.9 Cho et al informaron inhibición del factor nuclear kappa B (NF-kB), lo que ayuda a explicar los efectos antiinflamatorios de las estatinas.10 (NF-kB es un factor de transcripción que interviene en la inflamación, la respuesta a las infecciones, el cáncer y los trastornos autoinmunes.) También se ha demostrado que las estatinas causan la regulación ascendente de la sintasa endotelial de NO e inducen la expresión de la oxigenasa hemo-1, una proteína de respuesta al estrés.8 Un estudio reciente mostró que la simvastatina y la fluvastatina redujeron selectivamente las interacciones mediadas por P-selectina y E-selectina entre las células endoteliales y los neutrófilos al bloquear la expresión de la superficie celular de las moléculas de adhesión, que están implicadas en la inflamación.La administración de estatinas se ha asociado con la depleción de monocitos de sangre periférica, que desempeñan un papel fundamental en la respuesta inmunitaria.12 También se ha demostrado que las estatinas reducen los niveles de interleucina-6, factor de necrosis tumoral alfa e interferón gamma, todos los cuales están relacionados con la cascada inflamatoria.Varios estudios recientes han demostrado los efectos anticancerosos de las estatinas. Cho et al informaron que la simvastatina indujo apoptosis en células humanas de cáncer de colon al actuar sobre la vía NF-kB.10 También encontraron que la simvastatina inhibió la angiogénesis mediada por el factor de crecimiento endotelial vascular y previno el cáncer de colon asociado a la colitis en un modelo de ratón.10 Se observó un resultado similar en una línea celular de linfoma de Hodgkin (LH), en la que la simvastatina indujo apoptosis en las células del LH y se deterioró el crecimiento tumoral del LH.Se ha notificado actividad anticancerosa de las estatinas en combinación con el inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico gefitinib; gefit inib más lovastatina ha demostrado efectos citotóxicos mejorados contra el cáncer de células escamosas, el carcinoma de colon, el cáncer de pulmón de células no pequeñas y las células de glioblastoma.7 Se ha descubierto que la lovastatina y la simvastatina aumentan la actividad fagocítica de los fagocitos de sangre periférica; se cree que esta acción desempeña un papel en las acciones inmunomoduladoras de las estatinas.Se cree que los efectos neuroprotectores de las estatinas son provocados por sus efectos antiinflamatorios sobre las proteínas GTPasa, pero datos recientes sugieren mecanismos de acción adicionales. Haviv et al concluyeron que el uso de simvastatina retrasó significativamente la aparición de la enfermedad priónica en ratones al promover un equilibrio general de la actividad de quimioquinas y citoquinas inducidas microglialmente.Independientemente de las acciones reductoras del colesterol, la simvastatina causó la detención del ciclo celular en la fase G1/S en linfocitos vulnerables a la EA.16 Se ha demostrado que las estatinas limitan la producción de beta-amiloide (responsable de las placas de beta-amiloide de la EA) a través de acciones sobre la isoprenilación de proteínas.17 Como se señaló anteriormente, hay una gran cantidad de investigaciones in vivo e in vitro que apoyan los efectos pleiotrópicos de las estatinas en la inflamación, la respuesta inmunitaria y la proliferación, pero el análisis de los datos clínicos y epidemiológicos no ha producido un beneficio clínico claro.Estatinas y Enfermedades específicas Cáncer: Debido a los efectos antiproliferativos e inmunomoduladores notificados por las estatinas, los investigadores han sugerido que estos agentes pueden tener un beneficio clínico en el cáncer. Si bien los estudios de casos iniciales y los análisis epidemiológicos indicaron que las estatinas disminuían la incidencia de cáncer, en varios metanálisis recientes se llegó a la conclusión de que el uso de estatinas no se relacionaba con una reducción del riesgo de cáncer.18-20 Algunos investigadores sostuvieron que esta conclusión puede no ser válida porque los ensayos incluidos en los metanálisis no fueron diseñados para evaluar las estatinas como agente preventivo del cáncer, y la edad media de menos de 65 años y el seguimiento de menos de cinco años pueden haber sido inadecuados para detectar una diferencia en la incidencia de cáncer entre los consumidores y los no consumidores de estatinas.19 Un estudio retrospectivo reciente a largo plazo de Farwell et al de una población de EE.UU. los veteranos mostraron un riesgo general reducido de cáncer en los consumidores de estatinas en comparación con los no consumidores, y la reducción de riesgo más significativa se produjo en los cánceres de pulmón y colon.21
Aunque los metanálisis anteriores evaluaron el riesgo general de cáncer de cualquier tipo, en la actualidad muchos estudios están investigando el riesgo de cánceres específicos. Se han recopilado los datos más abundantes sobre las estatinas y los cánceres de mama, colon y pulmón. En un estudio de casos y controles multicéntrico, poblacional y reciente, Pocobelli et al concluyeron que el uso de estatinas no se relacionaba con un riesgo reducido de cáncer de mama, pero observaron que el uso individual de fluvastatina se relacionaba con un riesgo reducido de cáncer de mama (odds ratio 0,5, IC 95% 0,3-0,8).22 Curiosamente, otro estudio encontró una reducción del 18% en el riesgo de cáncer de mama en pacientes que tomaron estatinas hidrofóbicas (simvastatina, fluvastatina y lovastatina) versus ninguna reducción en aquellos que tomaron estatinas hidrofílicas.23 Este resultado fue corroborado en un estudio que encontró una menor incidencia de cáncer en pacientes que tomaban estatinas hidrofóbicas versus estatinas hidrofílicas.24 Estos hallazgos llevaron a los autores a sugerir que es posible que se justifiquen estudios adicionales de los efectos de las estatinas individuales en la incidencia de cáncer.El uso de estatinas para el cáncer de colon se ha evaluado en varios estudios grandes. Vinogradova et al informaron que el uso prolongado de estatinas no se relacionó con una disminución del riesgo de cáncer colorrectal (OR 0,94; IC 95%: 0,79-1,11).25 En un metanálisis de seis ensayos aleatorizados controlados y tres estudios prospectivos de cohortes, no se encontraron pruebas de reducción del riesgo de cáncer de colon, pero el análisis de nueve estudios retrospectivos de casos y controles mostró una reducción del riesgo de cáncer colorrectal de 8% (riesgo relativo 0,92; IC 95% 0,89–0,95). Cuando se combinaron los 18 estudios, hubo una reducción estadísticamente significativa del riesgo de cáncer colorrectal (RR 0,92; IC 95%: 0,90-0,95).26 En un análisis retrospectivo de casos y controles de 1809 pacientes, Coogan y cols no encontraron reducción general del riesgo de cáncer de colon con el uso de estatinas, pero sí observaron una reducción estadísticamente significativa del cáncer de colon en estadio IV en pacientes que habían sido tratados con estatinas (OR 0,49, IC 95%: 0,26-0,91).27 Estos resultados llevaron a los autores a sugerir estudios adicionales, ya que puede existir un beneficio terapéutico de las estatinas, incluso si no existe uno preventivo.27
Además de los hallazgos de Farwell et al, un gran estudio de EE.UU. los veteranos determinaron que el uso de estatinas por más de seis meses condujo a una reducción del 55% en el riesgo de cáncer de pulmón (OR 0,45, IC 95% 0,42-0,48, P <.01).28 Además, este efecto se observó en todos los grupos de edad y raciales.28 La eficacia de las estatinas en la reducción del riesgo de cáncer todavía es objeto de debate. Si bien muchos investigadores no están de acuerdo sobre si las estatinas confieren un beneficio en el cáncer, todos sugieren la necesidad de ensayos clínicos aleatorizados para dilucidar por completo el papel de las estatinas en la prevención y el tratamiento del cáncer. En este momento, se están llevando a cabo más de 20 ensayos clínicos para evaluar la utilidad de las estatinas para el cáncer.29 Enfermedad infecciosa:El uso de estatinas para enfermedades infecciosas se ha evaluado principalmente en sepsis, neumonía e influenza. Un metaanálisis reciente apuntó a un beneficio de las estatinas en pacientes sépticos.30 Falagas et al encontraron que la mayoría de los estudios revisados sugirieron una ventaja clínicamente significativa de las estatinas con respecto a la mortalidad en pacientes con bacteremia o neumonía adquirida en la comunidad, una disminución del riesgo de sepsis y una disminución del riesgo de neumonía.30 En una revisión de la literatura, Gao et al concluyeron que hay evidencia de estudios basados en células, modelos animales de sepsis y estudios clínicos observacionales de que el uso de estatinas en pacientes sépticos podría ser beneficioso.31 Los autores de ambos estudios admiten que se necesitan estudios prospectivos adicionales para llegar a una conclusión segura con respecto al uso de estatinas en la sepsis, pero la evidencia actual no puede pasarse por alto.30,31 Curiosamente, Yang et al informaron que las estatinas no resultaron en un aumento en la tasa de supervivencia a 30 días de los pacientes sépticos asiáticos que eran consumidores de estatinas, lo que sugiere además que los estudios futuros deben evaluar la raza o el origen étnico.32 Un estudio de cohortes emparejado grande y dos estudios de casos y controles separados encontraron recientemente una reducción significativa del riesgo de muerte por gripe o neumonía en usuarios de estatinas a dosis moderadas (cociente de riesgos instantáneos 0,61, IC del 95% 0,41-0,92). El estudio también indicó que el beneficio relacionado con las estatinas de la reducción de la mortalidad en estos pacientes no se explicaba por la reducción observada del riesgo de mortalidad relacionada con la EPOC.33 Al igual que en el caso de las infecciones bacterianas, el papel protector específico de las estatinas en la gripe debe validarse con ensayos clínicos prospectivos y aleatorizados.EA :Se ha debatido mucho sobre el papel que pueden desempeñar las estatinas en la prevención y el tratamiento de la EA. En el Ensayo de Tratamiento para reducir el colesterol de la enfermedad de Alzheimer, el uso de atorvastatina se asoció con una mejora de la cognición y la memoria después de seis meses de tratamiento, y este beneficio persistió al año (P = .003).34 Otros estudios retrospectivos han sugerido que las estatinas tienen un efecto protector contra la EA.35,36 Se examinó el deterioro cognitivo y el uso de estatinas en una cohorte comunitaria de 1146 sujetos afroamericanos.El uso basal de estatinas se asoció con un menor deterioro cognitivo (P = .0177), y la regresión logística mostró una reducción no significativa de la demencia incidente con el uso de estatinas (OR 0,32, P = .0673). Cuando se investigó el uso de estatinas a lo largo del tiempo, el beneficio no estaba claro, lo que indica que solo se mantuvo una ventaja significativa para los pacientes que interrumpieron el uso de estatinas antes del seguimiento, en comparación con aquellos con uso continuo y aquellos que comenzaron el uso después del inicio.37 Un total de 929 clérigos mayores inscritos en el Estudio de Órdenes Religiosas fueron evaluados para detectar EA incidente, cambio en la función cognitiva y neuropatología. Los pacientes fueron evaluados anualmente durante un máximo de 12 años. Los resultados finales no encontraron relación entre las estatinas y la EA incidente o el cambio en la cognición global.38 Los autores comentaron que sus hallazgos necesitan ser replicados en una población más diversa, pero que los resultados se suman a la creciente evidencia de la falta de beneficio de las estatinas para la EA.Enfermedad respiratoria: Debido a sus acciones antiinflamatorias postuladas, se han investigado las estatinas para su uso en EPOC y otras enfermedades pulmonares asociadas con daño inflamatorio. Un estudio de Veterans Affairs (VA) que evaluó el efecto de las estatinas sobre la función pulmonar en fumadores actuales y exfumadores mostró una disminución más lenta de la función pulmonar (volumen espiratorio forzado en 1 s y capacidad vital forzada ) en pacientes con enfermedades respiratorias obstructivas o restrictivas que tomaron estatinas en comparación con los no consumidores (P <.05).39 El estudio también observó una disminución en las visitas a salas de emergencias relacionadas con las vías respiratorias en los usuarios de estatinas en comparación con los no usuarios (P = .01).39 Alexeeff et al, en el Estudio Normativo de Envejecimiento de la VA, concluyeron que las estatinas conferían un efecto protector sobre la función pulmonar en los ancianos, independientemente de los antecedentes de tabaquismo (P <.001).40 Las tasas de disminución de la CVF y el VEF1 se redujeron en al menos un 50% en los que dejaron de fumar durante mucho tiempo y en los que recientemente tomaron estatinas en comparación con aquellos que no lo hicieron.40 Un análisis poblacional reciente en Japón encontró una correlación negativa estadísticamente significativa con la EPOC (r = 0,574, P <.0001), lo que sugiere que las estatinas tienen un efecto beneficioso sobre la incidencia de mortalidad por EPOC.41 En un estudio de Frost et al, se observó una reducción drástica del riesgo de muerte por EPOC entre los consumidores de estatinas en comparación con los no consumidores (HR 0,23, IC del 95% 0,13-0,42).33 Hasta la fecha, el papel de las estatinas en la EPOC y el mantenimiento de la función pulmonar no está totalmente definido, pero la evidencia reciente apunta a un efecto protector significativo. Actualmente, hay más de 40 ensayos clínicos que evalúan el uso de estatinas en afecciones respiratorias; una vez que se publiquen estos resultados, surgirá una imagen más clara.NIC 29
: Se han evaluado las estatinas para la prevención de la NIC debido a sus efectos sobre el sistema NO y las acciones de eliminación de radicales libres. Tres estudios han validado la utilidad de las estatinas preprocedimiento para disminuir la NIC en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP). Attallah et al, en un estudio de 250 pacientes que recibieron estatinas antes de la intervención y 752 que no, informaron una disminución estadísticamente significativa de la creatinina sérica después de la intervención (P = .001), duración de la estancia (P = .01), y casos de insuficiencia renal aguda (P = .028) en usuarios de estatinas versus no usuarios.Khanal et al. encontraron que, de 29.409 pacientes con ICP, los que recibieron estatinas preprocesadas tuvieron una reducción significativa de NIC (OR 0,87, IC 95% 0,77-0,99, P = .03) en comparación con los que no reciben estatinas.Un análisis a largo plazo del uso de estatinas para NIC determinó que los pacientes tratados con estatinas tenían un riesgo disminuido del 90% de NIC (P <.0001) y mejor aclaramiento de creatinina postprocedimiento (P <.0001), y que la supervivencia sin complicaciones a cuatro años fue mejor en los pacientes tratados con estatinas que no desarrollaron NIC (P <.015).44 SOP: Se cree que las estatinas son beneficiosas para el SOP debido a sus efectos positivos sobre la insulina, el estrés oxidativo y los factores inflamatorios.45 Varios estudios han reportado beneficios de las estatinas en el SOP. Duleba et al encontraron que los pacientes con SOP que recibieron simvastatina más un anticonceptivo oral (OC) versus aquellos que recibieron OC solo tenían niveles de testosterona disminuidos (P = .006), niveles reducidos de hormona luteinizante (LH) (P = .02), y una disminución de la proporción de hormona foliculoestimulante LH (P = .02).En otro estudio en el que se comparó la simvastatina más un OC versus un OC solo, se determinó que los pacientes que recibieron la combinación tuvieron mejores resultados clínicos y marcadores bioquímicos en comparación con los pacientes que recibieron el OC solo.Según los datos actuales, las estatinas parecen desempeñar un papel como terapia complementaria para el síndrome de ovario poliquístico.Existe una cantidad considerable de datos sobre los mecanismos de acción de las estatinas y los efectos pleiotrópicos y su uso en una variedad de condiciones. Debido a que los farmacéuticos son a menudo los proveedores de atención médica más accesibles para los pacientes, es importante comprender los avances científicos recientes y mantenerse al día de la literatura clínica más reciente.Las estatinas ya no están indicadas simplemente para reducir los niveles de colesterol. Los hallazgos actuales sugieren su utilidad para ciertos tipos de cáncer (pulmón, mama, colorrectal); enfermedades infecciosas como sepsis, neumonía e influenza; EPOC y mantenimiento de la función pulmonar; NIC y SOP. Las estatinas pueden ser beneficiosas para los pacientes con estas afecciones, y los farmacéuticos deben educar a los pacientes sobre su uso adecuado. Es igualmente importante reconocer que los hallazgos actuales no indican un beneficio clínico para otros tipos de cáncer o para la EA. Los farmacéuticos deben educar a los proveedores de atención médica y a los pacientes sobre los datos clínicos actuales y la falta de apoyo para el uso de estatinas en estas condiciones, ya que el uso injustificado de estatinas no está exento de riesgos.La mayor parte de la literatura clínica revisada para los efectos de las estatinas en diversas afecciones no cardíacas se basa en datos observacionales retrospectivos, por lo que es importante recordar que tales estudios tienen un sesgo inherente y que no siempre se pueden extraer conclusiones sólidas de estos conjuntos de datos. En la actualidad, se están llevando a cabo múltiples ensayos clínicos prospectivos aleatorizados para examinar el efecto de las estatinas en muchas de las afecciones mencionadas anteriormente. Hasta que no se publiquen estos resultados, no se puede conocer completamente el papel preciso de las estatinas en afecciones no cardiacas.

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