Me he preguntado por mucho tiempo sobre MammaPrint y por qué se usa tan poco en los Estados Unidos. Esta herramienta molecular, una prueba de cáncer de mama de 70 genes de Agendia, predice las posibilidades de recidiva de un tumor en estadio temprano. MammaPrint se comercializa desde 2005. Recibió su primera aprobación de la FDA en 2007. Sin embargo, pocos oncólogos estadounidenses piden esta prueba.

*La idea detrás de MammaPrint, y de su principal competidor, OncotypeDx, es ahorrarle a las pacientes con cáncer de mama en estadio temprano la toxicidad y los costos de un tratamiento innecesario. Si la prueba es correcta, una persona con cáncer de mama y una puntuación de riesgo bajo debería poder evitar la quimioterapia sin comprometer sus posibilidades de supervivencia. Cualquiera de estas pruebas, que miden la expresión génica en los tumores, podría reemplazar o complementar la evaluación clínica tradicional del riesgo de recidiva.

En la reunión anual de esta semana de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR) en Nueva Orleans, los investigadores presentaron nuevos datos sobre MammaPrint del ensayo MINDACT. El estudio amplio, prospectivo y multicéntrico con sede en Europa, involucra a casi 6,700 mujeres con cáncer de mama en estadio temprano que se registraron entre 2007 y 2011 en 111 centros en 9 países. MINDACT examina qué tan bien la «firma» de ARN MammaPrint determina si un tumor volverá.

El principal hallazgo, hasta el momento, es que las pacientes con cáncer de mama en estadio temprano con resultados de riesgo bajo de MammaPrint tienen un buen desempeño, independientemente de que reciban o no quimioterapia. Con una mediana de seguimiento de 5 años, su supervivencia sin metástasis supera el 94%.

La conclusión, según lo presentado por la Dra. Martine Piccart, oncóloga belga, es que para la mayoría de las mujeres con resultados de impresión mamaria de bajo riesgo, no hay inconveniente en saltarse la quimioterapia. Y hay un lado positivo, enfatizó: menos complicaciones debido al tratamiento, como neoplasias malignas secundarias, incluida la leucemia, e insuficiencia cardíaca, mencionó, y costos más bajos.

MammaPrint tiene el potencial de reducir la toxicidad del tratamiento y los gastos para millones de mujeres que reciben diagnósticos de cáncer de mama invasivo en estadio temprano en todo el mundo cada año.

«Lo que encuentro emocionante es que esto permite la desescalada del tratamiento», me dijo Piccart en una entrevista. «En oncología, es muy fácil agregar drogas, y drogas y drogas.»Anteriormente no podíamos decir qué pacientes de cáncer de mama lo harían realmente bien después de la cirugía. «Algunos solo pueden ser tratados con terapia simple, o no ser tratados en absoluto», dijo. «Con esta información, no necesitamos recetar tanto.»

La advertencia principal es que la mediana de seguimiento es solo a los 5 años; MINDACT es un estudio joven.

Aún así, me siento alentado por estos primeros resultados, y estoy convencido de que MammaPrint es una herramienta útil. Debería mejorar su capacidad de predicción con el tiempo, a medida que maduran los datos de MINDACT. MammaPrint podría informar las decisiones de cientos de miles de pacientes con cáncer de mama en estadio temprano en los Estados Unidos y de millones en todo el mundo, cada año. El potencial de reducir el exceso de tratamiento, en mujeres con una probabilidad baja de recurrencia para la cual es poco probable que la quimioterapia sea beneficiosa, es enorme.

El otro problema, o el elefante en la habitación, es cómo MammaPrint se compara con OncotypeDx, otro ensayo de firma genética para el cáncer de mama en estadio temprano fabricado por Genomic Health. OncotypeDx no está aprobado por la FDA, pero es más popular aquí en los Estados Unidos, y también ha sido aprobado por el NHS en Inglaterra. En la última década, los médicos aquí se han familiarizado con ella; muchos y quizás la mayoría de los especialistas en cáncer de mama usan esta prueba y, en su mayor parte, se sienten cómodos al retener la quimioterapia en pacientes con puntajes de oncotipo de bajo riesgo.

En los resultados publicados del estudio TAILORx, para OncotypeDx, el seguimiento es igualmente corto, con una mediana de seguimiento de 5 años. Así que esa limitación es igual, entre los dos. No hay una comparación lista entre MammaPrint y OncotypeDx, y probablemente nunca lo será, porque es poco probable que las empresas involucradas, o los investigadores, lleven a cabo un ensayo comparativo. OncotypeDx tiene un rango de aplicabilidad más estrecho.

Los costos de MammaPrint y OncotypeDx son similares, en el rango de 3 3,000 a 4 4000. Ambos están cubiertos por Medicare y algunos seguros privados, dependiendo de si el cáncer de mama de la persona coincide con la indicación de la prueba.

MINDACT es un estudio importante, porque ha faltado evidencia de un ensayo prospectivo de MammaPrint. Involucra a un grupo representativo de pacientes con cáncer de mama, mujeres que por lo general serían candidatas para la quimioterapia después de la cirugía. La mediana de edad de los pacientes inscritos como sujetos de investigación fue de 55 años; 80% tenían enfermedad ganglionar negativa; 88% eran ER+; 58% tenían tumores pequeños (T1). El estudio abarca los tumores invasivos que involucran hasta tres ganglios linfáticos positivos (incluso ninguno), los casos positivos y negativos de receptores de estrógeno (RE) y los casos positivos y negativos de Her2.

Piccart habló con entusiasmo sobre cuánta información vendrá del ensayo MINDACT, que está organizado y financiado por la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC). Otro apoyo proviene de Breast International Group (BIG) y Agendia (Irvine, CA y Ámsterdam). El estudio prospectivo involucra a 6,693 mujeres con cáncer de mama invasivo y hasta tres ganglios linfáticos positivos.

«Es fabuloso», me dijo. «Tenemos un biobanco desde el principio», dijo. «Hay mucho más que la firma de 70 genes. Tenemos perfiles completos de expresión génica de 30.000 genes de todos los tumores primarios. También tenemos muestras de sangre. El potencial de MINDACT para decirnos muchas cosas importantes en los próximos años es muy grande», dijo. «Podemos ver las firmas inmunitarias y otras cosas, cosas que aún no conocemos.»

Cabe destacar que algunos pacientes de bajo riesgo, tanto por criterios clínicos como genéticos, recayeron en cinco años, me dijo Piccart. «Ese dos por ciento de las mujeres con enfermedades aparentemente de bajo riesgo que recayeron, podemos mirarlas y ver por qué recayeron», dijo Piccart.

OncotypeDx, un ensayo de 21 genes, se ha establecido como un predictor solo para casos positivos de receptores de estrógeno (RE), con ganglios negativos. (Hay un cuarto de OncotypeDx para el CDIS.) MammaPrint, por el contrario, cubre una gama más amplia de tipos de cáncer de mama invasivo, con hasta tres ganglios linfáticos positivos en la axila, casos ER positivos y negativos, y casos Her2 positivos y negativos.

A principios de 2002, los investigadores informaron sobre el ensayo de 70 genes MammaPrint en Nature y el NEJM. Analizaron 295 muestras de cáncer de mama congelado utilizando un método de microarray, y luego distinguieron dos grupos por sus firmas de ARN, para detectar un riesgo bajo o alto de recurrencia. Los investigadores y la compañía informaron de seguimiento en la reunión de la AACR de 2009 y en una revista, Breast Cancer Research and Treatment, que los resultados de MammaPrint se demoraron más de 15 a 25 años. Pero ese fue un análisis retrospectivo, y limitado por el uso de especímenes congelados. La mayoría de los tumores, después de la cirugía, se almacenan después de la fijación de formalina e incrustación en parafina.

Desde entonces, Agendia ha desarrollado MammaPrint para su uso en muestras de tumores fijos. En febrero de 2015, la FDA extendió su aprobación para MammaPrint, para cubrir este método.

En el informe actual, los investigadores evaluaron 6,693 cánceres de mama utilizando MammaPrint y también con una herramienta de evaluación clínica estandarizada llamada Adyuvante! Online. Sobre la base de los perfiles clínicos y «genéticos», dividieron a los pacientes en tres grupos: 2.745 de bajo riesgo (por evaluación clínica y genética); 1.806 de alto riesgo (también por ambos criterios); y discordantes (dos grupos: 1,550 con un riesgo clínico bajo de recurrencia, pero una huella mamaria de alto riesgo; y 592 con un riesgo clínico relativamente alto, pero una puntuación de impresión mamaria de bajo riesgo).

Aquellos con resultados discordantes se aleatorizaron para recibir quimioterapia (con uno de dos regímenes) o no. No es sorprendente que a las 2.745 mujeres con tumores de riesgo bajo según ambos criterios les fue bien sin quimioterapia, con una supervivencia sin metástasis a los 5 años cercana a 98%. Las pacientes con cáncer de mama con criterios de riesgo alto, todas las que recibieron quimioterapia, tuvieron una supervivencia sin metástasis superior a 90%.

Los principales resultados fueron dos. Entre las mujeres con puntajes bajos de MammaPrint pero de alto riesgo clínico, que no recibieron quimioterapia, la supervivencia sin metástasis fue de 94,7%. En general, en los grupos discordantes, la quimioterapia no marcó una diferencia, como se notificó, dentro del período de tiempo estudiado: la supervivencia sin metástasis osciló entre 94,4 y 95,9%, sin quimioterapia y con quimioterapia.

«Esto se traduciría en un beneficio absoluto muy, muy modesto que no justificaría el uso de quimioterapia», dijo Piccart en la presentación plenaria.

En un artículo reciente de JCO, un panel de oncólogos revisó este mismo tema: biomarcadores para guiar las decisiones de terapia adyuvante en el cáncer de mama invasivo en estadio temprano. Los autores de la guía, con 12 de los 13 miembros con sede en los Estados Unidos, dijeron «sí» a OncotypeDx, pero «no» a MammaPrint. (Eso es un poco simplificado; el documento de JCO está cargado con calificadores, además de un descargo de responsabilidad.) Escribieron: «El panel espera los resultados del MINDACT llevado a cabo prospectivamente (El Microarray en la Enfermedad Ganglionar Negativa y de 1 a 3 Ganglios Linfáticos Positivos Puede Evitar la Quimioterapia; ClinicalTrials.gov identificador: NCT00433589), que aclarará estas áreas.»

Ahora que estos resultados de un ensayo prospectivo aleatorizado de uso de resultados de MammaPrint están disponibles, y ciertamente cuando se publiquen formalmente, creo que el panel necesita reevaluar sus recomendaciones.

MammaPrint fue inventado por Laura van ‘t Veer, PhD y René Bernards, PhD en el Instituto de Cáncer de los Países Bajos en Ámsterdam, hace 15 años. Van ‘ t Veer, patóloga molecular, se mudó a la Universidad de California, San Francisco, donde es profesora de medicina de laboratorio. Es cofundadora y directora de investigación de Agendia. Bernards, cofundador de Agendia y director científico, dirige la División de Carcinogénesis Molecular del Instituto del Cáncer de los Países Bajos y dirige un equipo de investigación científica de SU2C.

Le pregunté a Piccart sobre la comparación de MammaPrint con OncotypeDx. «Bueno, creo que ambas son pruebas útiles», dijo. «Lo importante es que las mujeres tengan una de estas firmas genéticas.»