Publicado: Mayo de 1999

Reacciones Respiratorias Adversas a agonistas Beta de acción prolongada

Actualización del prescriptor 18: 24-28
Mayo de 1999

Dr. D. Robin Taylor, Profesor Titular de Medicina, Facultad de Medicina de la Universidad de Otago, Dunedin

Ha habido informes ocasionales de deterioro en el control del asma, e incluso paro respiratorio, tras el inicio de un agonista beta de acción prolongada (Serevent, Foradil, Oxis). Es necesario considerar varios mecanismos para explicar estas reacciones, incluidos el broncoespasmo paradójico, el aumento de la respuesta bronquial y la tolerancia, pero ninguno de ellos se ha identificado en estudios prospectivos. Los profesionales que usan agonistas beta de acción prolongada deben ser conscientes de la posibilidad de tales reacciones adversas esporádicas. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los pacientes, especialmente durante las primeras seis semanas de tratamiento.

Los agonistas beta de acción prolongada salmeterol (Serevent) y el fumarato de eformoterol (Foradil, Oxis) se introdujeron en un momento de mayor preocupación por la seguridad de los medicamentos agonistas beta. Los datos clínicos y epidemiológicos de Nueva Zelandia habían señalado a la atención una relación entre el uso regular de fenoterol y un control más deficiente del asma y un mayor riesgo de mortalidad por asma, respectivamente.1,2 En ese momento, no había datos suficientes para saber si los agentes de acción prolongada se comportarían de manera similar o no. Estas preocupaciones llevaron al Comité Asesor para la Evaluación de Medicamentos a recomendar que estos nuevos agentes de acción prolongada se incluyeran en el Programa de Vigilancia Intensiva de Medicamentos (IMMP).

Posible deterioro del control del asma con agonistas beta de acción prolongada

Entre los primeros informes de acontecimientos adversos, hubo dos en los que los pacientes, mientras estaban en tratamiento con salmeterol, no obtuvieron su respuesta favorable normal a sus analgésicos habituales (salbutamol/ipratropio). En el primero, un varón de 37 años experimentó un aumento de los síntomas de asma tras el uso de salbutamol inhalado (IDM) desde que comenzó el salmeterol regular. Esto se confirmó objetivamente mediante espirometría: la caída post-salbutamol (nebulizado) en el VEF1 fue del 10%. En el segundo caso, una mujer de 30 años desarrolló «resistencia» a los efectos broncodilatadores tanto del salbutamol como del ipratropio (IDM y nebulizado) en los 5 días siguientes al inicio del tratamiento con salmeterol. Los informes merecen comentarios y atención.

Posibles mecanismos: broncoespasmo paradójico, aumento de la respuesta o tolerancia bronquial

Se ha intentado explicar estas reacciones adversas esporádicas. Una posible causa es el broncoespasmo paradójico. Este fenómeno puede ocurrir en asociación con todos los medicamentos inhalados, y se dice que su incidencia es tan alta como el 4% de los sujetos.3 Una caída del FEV1 después de la inhalación, acompañada de tos y sibilancias, parece estar relacionada con las propiedades físicas de los excipientes más que con el medicamento en sí. En un informe anterior de seis de esos casos, Wilkinson et al. se compararon los cambios inmediatos en el VEF1 cuando se administró salmeterol por inhalador de dosis medida o por Diskhaler.4 No se produjeron efectos adversos cuando el salmeterol fue administrado por Diskhaler. Los autores concluyeron que los pacientes que experimentan broncoespasmo paradójico deben usar un dispositivo de polvo seco. Sin embargo, una pregunta que sigue sin respuesta es por qué en estos casos podrían haber surgido tales respuestas paradójicas. Es inusual cuando se usa terapia farmacológica nebulizada. Además, no está claro por qué esto ocurriría poco después de iniciar el tratamiento con broncodilatadores de acción prolongada, cuando no se había observado previamente. El balance de la evidencia es que, si bien los beta-agonistas regulares de acción prolongada no mejoran la hiperrespuesta bronquial (RHB) en la mayoría de los pacientes, no se puede excluir la posibilidad de que se produzca un aumento de la RHB en casos individuales, como resultado del uso de medicamentos.

Estos casos también plantean la cuestión más importante de la tolerancia. La tolerancia implica que con el uso de dosis regulares o altas, la respuesta al uso complementario de agonistas beta de acción corta puede ser embotada o ausente. Hay que tener en cuenta dos aspectos:

1. Tolerancia a las acciones broncodilatadoras de los beta-agonistas de acción corta (utilizados como «aliviadores») cuando se inhalan regularmente beta-agonistas de acción prolongada.Esto se ha investigado en muchos de los estudios a largo plazo de la eficacia y seguridad de estos fármacos y no se ha observado evidencia clara de tolerancia broncodilatadora.5-7 Sin embargo, en condiciones controladas más rigurosamente, la mejora de la función pulmonar tras el uso de salbutamol se atenúa cuando se utiliza salmeterol regularmente.8 En la práctica, el tema es probablemente importante solo en circunstancias de un ataque de asma agudo, pero no se han llevado a cabo estudios controlados.
2. Tolerancia a los efectos protectores de los beta-agonistas de acción corta, por ejemplo, contra el ejercicio o los desafíos de alérgenos.
   Nuevamente, este fenómeno se ha observado solo en estudios experimentales.9 No está clara su relevancia en el control diario del asma. La evidencia indirecta de una gran investigación controlada con placebo llevada a cabo en Nueva Zelanda mostró que durante las exacerbaciones del asma, los requerimientos de broncodilatadores en 165 asmáticos no aumentaron cuando los pacientes tomaban salmeterol regular en comparación con placebo.10

Se notificaron casos raros de parada respiratoria en el Reino Unido

Tras la introducción del salmeterol en el Reino Unido, se notificaron tres casos de parada respiratoria poco después de que los pacientes comenzaran a tomar el medicamento.11 Al mismo tiempo, el Comité de Seguridad de los Medicamentos del Reino Unido informó de 26 casos de deterioro del asma poco después de la introducción de los agonistas beta de acción prolongada.12 La retirada del medicamento resultó en una mejora. Al igual que los casos registrados en Nueva Zelandia, esos acontecimientos parecen ser esporádicos y raros, pero sin embargo son motivo de preocupación. Parecen seguir un patrón, pero no se prestan fácilmente a una explicación, ni en términos de broncoespasmo paradójico ni del advenimiento de la tolerancia.

Más recientemente, un estudio epidemiológico ha proporcionado garantías de que la introducción del agonista beta de acción prolongada salmeterol no se ha asociado con un aumento de episodios de asma casi mortal.13 Estos datos epidemiológicos compensan las preocupaciones que pueden haber surgido como resultado de informes de casos individuales.

Vigilar a los pacientes durante las primeras seis semanas de tratamiento

Los agonistas beta de acción prolongada son agentes eficaces para controlar los síntomas del asma bronquial en la mayoría de los pacientes. PHARMAC subvenciona actualmente su uso en pacientes con enfermedad sintomática de moderada a grave y a menudo inestable (se necesita una autoridad especial14).

Los profesionales deben ser conscientes del potencial de deterioro en el control del asma después de su introducción, aunque rara vez. Esto ocurre a menudo dentro de las primeras seis semanas de tratamiento, por lo que se recomienda un control cuidadoso de los pacientes en este momento. Debe fomentarse la supervisión de los caudales máximos, al menos a corto plazo. Se debe aconsejar a los pacientes que consulten si perciben una falta de beneficio del uso de medicamentos de alivio.

Se debe hacer hincapié en el cumplimiento de los esteroides inhalados, que puede ser menor si el beta – agonista de acción prolongada mejora inicialmente los síntomas. El agente de acción prolongada debe retirarse en caso de deterioro del control del asma en ausencia de otras explicaciones para los acontecimientos clínicos adversos.

Correspondencia con el Dr. Taylor, Profesor Titular de Medicina, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina de la Universidad de Otago, Apartado de correos 913, teléfono de Dunedin 03 474 0999, fax 03 474 7641, [email protected]

1. Sears MR, Taylor DR, Print CG, et al. Tratamiento regular con beta-agonistas inhalados en el asma bronquial. Lancet 1990; 336: 1391-6.
2. Pearce N, Beasley R, Crane J, et al. End of the New Zealand asthma mortality epidemic (en inglés). Lancet 1995; 345: 41-4.
3. Yarbrough J, Mansfield L, Ting S. Broncoespasmo inducido por dosis medidas en pacientes asmáticos. Ann Allergy 1985; 55: 25-7.
4. Wilkinson JRW, Roberts JA, Bradding P, et al. Broncoconstricción paradójica en pacientes asmáticos después de salmeterol por inhalador de dosis medida. BMJ 1992; 305: 931-2.
5. Tattersfield AE. Farmacología clínica de los agonistas de los receptores beta de acción prolongada. Life Sciences 1993; 52: 2161-9.
6. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, Seltzer SM, Southern DL, Kemp JP, et al. Comparación del salmeterol con el albuterol en el tratamiento del asma leve a moderada. N Engl J Med 1992; 327: 1420-5.
7. D’Alonzo GE, Nathan RA, Henochowicz S, Morris RJ, Ratner P, Rennard SI. Xinafoato de salmeterol como terapia de mantenimiento en comparación con albuterol en pacientes con asma. JAMA 1994; 271: 1412-6.Grove A, Lipworth BJ. Subsensibilidad broncodilatadora al salbutamol después de salmeterol dos veces al día en pacientes asmáticos. Lancet 1995; 346: 201-6.
8. Cockcroft DW, Swystun VA. Antagonismo funcional: tolerancia producida por agonistas beta2 inhalados. Thorax 1996; 51: 1051-6.
9. Taylor DR, Town GI, Herbison GP, et al. Control del asma durante el tratamiento a largo plazo con salbutamol y salmeterol inhalados regulares.Thorax 1998; 53: 744-52.
10. Clark CE, Ferguson AD, Siddorn JA. Paro respiratorio en jóvenes asmáticos con salmeterol. Respir Med 1993; 87: 227-8.
11. Anon. Salmeterol (Serevent) Curr Probl 1991 No 31.
12. Williams C, Crossland L, Finnerty J, Crane J, et al. Estudio de casos y controles de salmeterol y ataques de asma casi mortales. Thorax 1998; 53: 7-13.
13. Lista Farmacéutica de Nueva Zelandia, abril de 1999, pág.152-3.