Los resultados fueron interesantes, pero no particularmente sorprendentes para Skinner, hasta que su equipo probó el DDT, un pesticida ampliamente utilizado en los Estados Unidos antes de que fuera prohibido en la década de 1970 debido a su impacto en las poblaciones de aves y la preocupación de que podría dañar la salud humana. Una vez más, las ratas cuyas madres o abuelas habían estado expuestas a la sustancia química tenían un tamaño corporal normal. «Pero para F3, el 50 por ciento de la población, tanto masculina como femenina, tenía obesidad», recuerda Skinner. «Dijimos,’ Wow, esto es una especie de acuerdo importante.'»3

Los pensamientos de Skinner se centraron en el dramático aumento de las tasas de obesidad entre los adultos estadounidenses en las últimas décadas; actualmente, más de un tercio de los adultos estadounidenses son obesos. «Mi conjetura es que probablemente no haya una mujer que estuviera embarazada en la década de 1950 que no estuviera expuesta al DDT», dice. «Cuando empezamos a ver a los animales obesos, hizo clic. . . . Tal vez estas exposiciones de la década de 1950 tuvieron algo que ver con la situación humana de hoy.»

Cada vez más, estamos descubriendo que la exposición ambiental a productos químicos puede ser un tercer factor poco reconocido en la epidemia.- Leonardo Trasande,
Escuela de Medicina de la Universidad de Nueva York

Su idea es totalmente especulativa, y Skinner se apresura a señalar que no hay evidencia directa de que las exposiciones ancestrales a pesticidas causen aumento de peso en generaciones futuras de seres humanos. Pero la idea de que los productos químicos en el medio ambiente conspiran para hacernos susceptibles a la obesidad está ganando terreno. En la última década, los investigadores han identificado docenas de productos químicos que pueden causar obesidad en animales o trastornos metabólicos a nivel celular. Y los estudios observacionales en humanos han sugerido un vínculo entre las exposiciones ambientales a sustancias químicas y un mayor índice de masa corporal (IMC).

«Esto no es para minimizar la dieta y la actividad física; siguen siendo las principales causas de la epidemia de obesidad», dice Leonardo Trasande de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York (NYU). «Es solo que, cada vez más, estamos descubriendo que la exposición ambiental a los productos químicos puede ser un tercer factor poco reconocido en la epidemia.»

Introduciendo obesógenos

A principios de la década de 2000, Bruce Blumberg de la Universidad de California, Irvine, estaba en una reunión en Japón cuando escuchó una charla sobre tributilestaño (TBT), un químico utilizado en pinturas marinas para evitar que los organismos crezcan en los cascos de los barcos. Blumberg estudia los disruptores endocrinos, y su grupo estaba estudiando si ciertas sustancias químicas, incluido el TBE, podrían activar un receptor de hormonas nucleares llamado receptor de esteroides y xenobióticos; entre otras cosas, es importante para el metabolismo de los medicamentos. En la presentación se describió cómo los TBE podían provocar una reversión del sexo en los peces, y Blumberg se preguntó qué estaba haciendo exactamente el TBE.

Blumberg le pidió a su equipo en California que probara TBT en toda su colección de receptores de hormonas nucleares in vitro. El grupo encontró que el compuesto activaba un receptor de ácidos grasos llamado PPARy.4″ Solo hay una forma de utilizar esos datos», dice Blumberg. «Este receptor es el regulador principal del desarrollo de las células grasas.»Los investigadores demostraron que los TBE pueden estimular a los precursores de adipocitos para que se diferencien en células de grasa in vitro, 4 que las ranas vivas expuestas a él desarrollan depósitos de grasa alrededor de sus gónadas, y que los ratones expuestos a TBE en el útero tienen mayores reservas de grasa cuando son adultos. Las generaciones de la progenie de los animales expuestos también son propensas a aumentar la adiposidad.

En una revisión de 2006, el colega de Blumberg y UC Irvine Felix Grün acuñó un nuevo término para tales productos químicos ambientales vinculados con el aumento de grasa: obesógenos.5 Aunque el trabajo de Blumberg no fue el primero en implicar tales sustancias en la obesidad, el término obesógeno definió una línea de investigación emergente que cuestionaba el estricto dogma de la regulación del peso de calorías en calorías. «Solo se necesita que alguien diga algo que llame la atención de la gente», dice Jerry Heindel, administrador de programas científicos del Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental (NIEHS), quien había estado presionando para que la agencia priorizara la investigación de obesógenos. «Cuando se dice que hay estos productos químicos que llamamos obesógenos, que llamaron la atención de la gente.»

» Hasta que surgieron estos nuevos factores ambientales para la obesidad, la mayoría de las personas creían que la obesidad provenía de un desequilibrio energético: comer demasiado o gastar muy poco», concuerda De – Kun Li, epidemiólogo de Kaiser Permanente en Oakland, California. Aunque nadie niega que la comida y el ejercicio son cruciales para el peso corporal, no lo son todo, dice. Un pequeño pero creciente número de científicos están convencidos de que las exposiciones químicas, en particular, las que interfieren con las vías hormonales, hacen que el cuerpo humano sea susceptible a la obesidad frente a los estilos de vida modernos que desafían la cintura.

Cómo funcionan los obesógenos

FACTORES DE GRASA: Los obesógenos, como el ampliamente estudiado fungicida tributilestaño (TBT), pueden actuar de diversas maneras para promover el almacenamiento de grasa y la producción de tejido adiposo, a menudo al interrumpir la señalización hormonal.Ver infografía completa: WEB | PDFLUCY CONKLINNot mucho después de que Blumberg y sus colegas publicaran su trabajo inicial sobre la activación de TBT de PPARy, el especialista en trastornos endocrinos Rob Sargis comenzó una beca en la Universidad de Chicago para estudiar enfermedades metabólicas. Sargis se preguntó si los obesógenos también podrían actuar a través de otras vías hormonales. En particular, los médicos saben desde hace mucho tiempo que demasiado cortisol, una hormona glucocorticoide que responde al estrés, puede causar una afección llamada síndrome de Cushing, que puede involucrar diabetes, aumento de peso e incluso obesidad. ¿Podrían los disruptores endocrinos ambientales causar obesidad y problemas metabólicos también a través de la señalización de glucocorticoides?

Sargis y sus colaboradores decidieron buscar compuestos que pudieran alterar la señalización de glucocorticoides en cultivos de células adiposas. Se destacaron cuatro: BPA, diciclohexil ftalato (un plastificante) y dos pesticidas, endrina y tolilfluanida. Cada compuesto activó el receptor glucocorticoide y promovió la diferenciación de células grasas y la acumulación de lípidos.6 «sabíamos que estábamos en algo», dice Sargis. «La pregunta era, ¿cuál era el mecanismo molecular?»

Comenzaron con la señalización de insulina, dado el interés de Sargis en el metabolismo y la capacidad conocida de los glucocorticoides para interferir con esta vía reguladora de la glucosa. Otros experimentos revelaron que la tolilfluanida bloqueaba la señalización normal de insulina al regular a la baja un miembro de la cascada de señalización de insulina. Esto hizo que las células se vuelven resistentes a la hormona.7 «Descubrimos este defecto específico, que nos dijo que no era toxicidad manifiesta, sino una interrupción específica en la señalización celular», dice Sargis. Y a principios de este año, el equipo de Sargis demostró que los ratones alimentados con tolilfluanida se volvieron resistentes a la insulina y ganaron peso y masa grasa.8

Y ASÍ SUCESIVAMENTE: Los ratones expuestos a TBT terminan con depósitos de grasa en el hígado y los testículos y una mayor masa grasa en todo el cuerpo. Estos efectos pueden perpetuarse a través de generaciones, presumiblemente a través de mecanismos epigenéticos.Ver infografía completa: WEB/ PDF © LUCY Conklinmientras tanto, Blumberg y otros han seguido discutiendo cómo la alteración de los obesógenos de la señalización endocrina contribuye al almacenamiento de grasa, la producción de células grasas y la disfunción metabólica general. Por ejemplo, Blumberg y sus colegas han demostrado que, en ratones expuestos a TBT que alteran el sistema endocrino en el útero, las células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea y el tejido adiposo se convierten en células grasas (en lugar de huesos, cartílagos o músculos) en cantidades mucho mayores que las células correspondientes en ratones no tratados. Más recientemente, Blumberg descubrió que cuando los animales expuestos son alimentados con una dieta alta en grasas, engordan más rápido (los resultados aún no se han publicado). «Manejan las calorías de manera diferente, y eso es lo que siempre pensamos.»

Los investigadores han demostrado en ratones e in vitro que la exposición a un retardante de llama (2,2′,4,4′-éter de difenilo tetrabromado, o BDE-47) o un fungicida (triflumizol) también aumenta el tejido adiposo, y los productos químicos lo hacen a través de la activación PPARy, al igual que los TBT. Y otros equipos han producido evidencia de que los ftalatos utilizados en plásticos estimulan la producción de células grasas en cultivos celulares y en animales al activar también PPARy. Los disruptores endocrinos que actúan como imitaciones de estrógeno también pueden predisponer a los animales a la obesidad. Tome el BPA, por ejemplo, que se une a los receptores de estrógeno. Al igual que con la exposición a otros obesógenos, el BPA administrado a ratones durante el embarazo puede conducir a una descendencia más gorda. Un metabolito del BPA, llamado BPA-G, causa la acumulación de lípidos y la expresión de marcadores de diferenciación de células grasas en cultivos de precursores de adipocitos humanos y de ratones.

Además de interrumpir la señalización celular, algunos obesógenos parecen dejar marcas epigenéticas específicas y duraderas en el ADN de las células. Skinner ha descubierto, por ejemplo, que el perfil de metilación de una rata expuesta al DDT es diferente del de una rata expuesta a compuestos plásticos. Aunque Skinner todavía está trabajando en las consecuencias funcionales de tales epimutaciones, pueden servir como señales para identificar vías interrumpidas por los productos químicos. Y más investigación podría conducir a biomarcadores confiables de exposición basados en firmas de metilación, agrega Skinner. «La aplicación de lo que estamos encontrando en modelos de roedores sería un avance significativo para la atención médica.»

La evidencia humana

CONTROL DE LA EXPOSICIÓN

A medida que se acumulan datos sobre los efectos de los obesógenos in vitro y en modelos animales, la pregunta de cómo estos compuestos afectan a los seres humanos permanece en gran medida sin respuesta, lo que significa que los reguladores tienen pocos datos clínicos para determinar los niveles de exposición aceptables para los productos químicos. «Siempre habrá cierta incertidumbre», dice Leonardo Trasande de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York. «Y lidiamos con la incertidumbre en todos los aspectos de la vida humana y la política. La pregunta es: ¿Cuál es el umbral para actuar?»

Para los pesticidas, existe un proceso bastante estándar mediante el cual la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos (EPA, por sus siglas en inglés) mide la toxicidad animal, estima las exposiciones esperadas en humanos para determinar si los productos químicos deben restringirse o prohibirse, y luego actúa sobre esas evaluaciones. Pero para decenas de miles de otros compuestos, el camino es menos claro y, a menudo, no conduce a ninguna parte.

El próximo año, la Ley de Control de Sustancias Tóxicas (TSCA, por sus siglas en inglés), la principal ley que regula los productos químicos que se encuentran en productos que no son pesticidas, alimentos y cosméticos, alcanzará los 40 años de edad. «La ley es antigua y anticuada», dice Richard Denison, científico principal del Fondo de Defensa Ambiental. «No se ha mantenido al día con la ciencia.»

TSCA pone la mayor parte de la regulación química en manos de la EPA, aunque los aditivos alimentarios y el embalaje, incluidos los plásticos en botellas, recaen en la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Cuando se aprobó la ley en 1976, había unos 60.000 productos químicos en el mercado; hoy en día, hay más de 85.000. Pero la EPA no ha tratado de prohibir un producto químico bajo la TSCA desde la década de 1980.La agencia pasó la mayor parte de una década trabajando para prohibir el asbesto, y aparentemente tuvo éxito en 1989. Pero en 1991, un tribunal de apelaciones anuló el fallo, declarando que la EPA no había demostrado suficientemente que los beneficios de prohibir el asbesto superaban los costos.

Debido a que la EPA no pudo obtener una prohibición aprobada para el asbesto, un carcinógeno conocido, esencialmente vomitó las manos. «Como resultado, en las más de tres décadas y media desde la aprobación de TSCA, la EPA solo ha podido requerir pruebas en un poco más de 200 de los 60,000 químicos originales que figuran en el inventario de TSCA, y ha regulado o prohibido solo cinco de estos químicos bajo la autoridad de la Sección 6 de TSCA», declaró James Jones, de la Oficina de Seguridad Química y Prevención de la Contaminación de la EPA, ante el Congreso en abril pasado. Y la falta de supervisión es motivo de preocupación, dice Denison. «Estamos viendo décadas de una agencia que ni siquiera intenta restringir los productos químicos que sabemos que representan riesgos significativos.»Estados Unidos es actualmente una de las pocas naciones industrializadas donde el asbesto no está totalmente prohibido, a pesar de estar clasificado como carcinógeno humano conocido por la EPA, el Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos y la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer.

Pero Denison y otros esperan que TSCA pronto reciba un cambio de imagen extremo. Dos proyectos de ley actualmente en el Congreso, uno que ha sido aprobado por la Cámara de Representantes y otro que está a la espera de una votación completa en el Senado al cierre de este artículo, tienen como objetivo permitir a la EPA priorizar los productos químicos para las pruebas, ordenar evaluaciones de riesgo apropiadas, decidir si los resultados justifican restricciones e implementar regulaciones. Pero los proyectos de ley no dictan «cómo se supone que la EPA debe hacer su evaluación de riesgos», dice Mark Duvall, director del bufete de abogados ambientales Beveridge & Diamond y abogado externo del Consejo Americano de Química. «El lenguaje legislativo en este momento deja a la EPA mucha discreción para determinar, con la mejor ciencia disponible, el peso de la evidencia científica.»

La EPA tiene un programa distinto para probar la alteración endocrina, descrito por primera vez hace casi dos décadas, pero implementado hace solo unos pocos años. De un análisis inicial de 52 sustancias químicas publicadas en el sitio web de la EPA este verano, se demostró que 32 tenían actividad endocrina in vitro o en animales. La agencia había determinado previamente que 14 de estos son seguros, pero el resto estará sujeto a un mayor escrutinio en ensayos de modelos animales, y muchos más esperan ser examinados. La EPA también está adoptando un programa de alto rendimiento para evaluar la seguridad química, llamado ToxCast, que implica un examen inicial in vitro seguido de experimentos más extensos si los resultados apuntan a un daño potencial. Si la reforma de la TSCA se convierte en ley, la EPA podría finalmente tener el músculo que necesita para actuar sobre estos resultados.

Aunque la mayoría de las investigaciones sobre obesógenos señalan el papel de los productos químicos en la obesidad o la alteración metabólica, los efectos no siempre son consistentes, en parte porque los ensayos, las dosis de exposición y los sistemas de modelos varían. El BPA, en particular, ha suscitado un debate considerable, sobre todo si los estudios sobre precursores de adipocitos en cultivo o en roedores pueden predecir de forma fiable lo que sucede en las personas. Aunque los nuevos productos químicos se prueban para determinar su seguridad, no hay ensayos clínicos aleatorizados y controlados para examinar los efectos de las sustancias ambientales en la obesidad o cualquier otra afección. (Ver «Control de exposición» a la derecha.)

Sin embargo, hay estudios observacionales que apoyan la idea de que los obesógenos pueden tener efectos en los seres humanos similares a los que tienen en los ratones. Hace varios años, Trasande de NYU y sus colegas recopilaron datos de una gran encuesta nacional de niños sobre los niveles de BPA en la orina y el IMC. Entre los niños blancos en el estudio, determinaron que los niveles más altos de BPA estaban relacionados con una mayor probabilidad de ser obesos.9 «En el grupo menos expuesto, uno de cada 10 era obeso, mientras que en cada otra muestra, uno de cada cinco era obeso. Así que el efecto fue considerable», dice Trasande. (Los niños negros e hispanos no mostraron tal relación.)

Li también ha encontrado una relación entre el BPA y la obesidad. Entre los niños en China, Li encontró que las niñas preadolescentes (no los niños) con niveles más altos de BPA en la orina tenían más probabilidades de estar en la categoría más pesada.10 «En general, los resultados son consistentes», dice. «Hay una correlación.»Pero el BPA se metaboliza rápidamente, por lo que una muestra de orina de una sola vez no revela la exposición de una persona a lo largo de la vida, señalan Li y Trasande. También es imposible de estos estudios determinar cuál vino primero, la exposición o la condición.

Los datos humanos sobre otros obesógenos son aún más escasos. Una revisión sistemática de los estudios sobre la posible relación de los ftalatos con la obesidad se quedó corta cuando los investigadores no pudieron encontrar suficiente consistencia metodológica entre los estudios.11 De hecho, los científicos no tienen buenos ensayos para medir algunas de estas sustancias en tejidos relevantes. Por ejemplo, en la década de 1990, R. Thomas Zoeller, que estudia la hormona tiroidea en la Universidad de Massachusetts Amherst, descubrió que la exposición a bifenilos policlorados (PCB) en ratas fetales afectaba la acción tiroidea en el cerebro. Dadas las estructuras idénticas de los receptores tiroideos en humanos y ratas, «es extremadamente ingenuo sugerir que esos resultados no son útiles para los humanos», dice. Pero no tenía forma de probarlo; entrar en el cerebro de las personas y medir la actividad de la hormona tiroidea es imposible. Y la medición de la actividad hormonal en la sangre, como se suele hacer, no capta la alteración neurológica.

La falta de modos de acción bien entendidos y relevantes significa que algunos productos químicos pueden caer por las grietas de las pruebas de seguridad, dice Zoeller, pero los nuevos ensayos que se basan en biomarcadores recién encontrados pueden resolver el problema. «Científicamente, creo que podemos abordar estas cosas y encontrar respuestas para ellas», dice.

Pero incluso a medida que se dispone de mejores biomarcadores, obtener buenos datos a largo plazo sobre las relaciones entre los productos químicos y la obesidad en los seres humanos es costoso y requiere mucho tiempo. Como resultado, el campo obesógeno permanece en la periferia de la práctica clínica y la política ambiental. «Dudo que la comunidad clínica de medicina de la obesidad tenga mucho, si es que tiene alguno, conocimiento sobre esto», dice Scott Kahan, médico de control de peso del Centro Nacional de Peso y Bienestar, en un correo electrónico. Heindel de NIEHS está de acuerdo: en modelos animales, «podemos mostrar que los productos químicos aumentan el peso, podemos mostrar que aumentan la grasa, podemos mostrar algunos mecanismos de eso», dice, pero sin evidencia más sólida en humanos, «la gente no está aceptando esto como una parte importante de la epidemia de obesidad.»

Incluso si los médicos tuvieran obesógenos en sus radares, es muy poco lo que podrían hacer para limitar o tratar la exposición de sus pacientes. Ciertos productos químicos pueden ser difíciles de evitar, ya sea por su ubicuidad o su persistencia en el medio ambiente o porque el daño se produjo hace generaciones. Sargis dice que esa es una razón de más para estudiarlos.

«Podemos desesperarnos y decir:’ Las cosas no van a desaparecer, no podemos remediarlas'», dice Sargis. O bien, los científicos pueden enfrentar el desafío de las toxinas ambientales como una oportunidad para comprender el daño a la salud que pueden causar y ponerle fin, y tal vez incluso aprender algo de biología nueva en el camino. «Tienes que adoptar esa actitud; de lo contrario, se vuelve muy deprimente.»

†Adaptado de A. S. Janesick et al., «Environmental Chemicals and Obesity,» in Handbook of Obesity, Vol. 1, 3rd ed., G. A. Bray, C. Bouchard, eds. (Boca Raton, FL: CRC Press, 2014), 471-88.

1. M. D. Anway et al., «Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors and male fertility,» Science, 308:1466-69, 2005.
2. M. Manikkam et al., «Plastics derived endocrine disruptors (BPA, DEHP and DBP) induce epigenetic transgenerational inheritance of obesity, reproductive disease and sperm epimutations,» PLOS ONE, doi:10.1371/journal.pone.0055387, 2013.
3. M.K. Skinner et al., «Ancestral dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) exposure promotes epigenetic transgenerational inheritance of obesity,» BMC Medicine, 11:228, 2013.
4. F. Grün et al.,» Endocrine-disrupting organotin compounds are potent inducers of adipogenesis in vertebrates», Mol Endocrinol, 20:2141-55, 2006.
5. F. Grün, B. Blumberg, «Environmental obesogens: Organotins and endocrine disruption via nuclear receptor signaling», Endocrinología, 147: S50-S55, 2006.
6. R. M. Sargis et al.,» Environmental endocrine disruptors promote adipogenesis in the 3T3-L1 cell line through glucocorticoid receptor activation», Obesity, 18:1283-88, 2010.
7. R. M. Sargis et al.,» The novel endocrine disruptor tolyfluanid impairs insulin signaling in primary roent and human adipocytes through a reduction in insulin receptor substrate-1 levels», Biochim Biophys Acta, 1822:952-60, 2012.
8. S. M. Regnier et al.,» Dietary exposure to the endocrine disruptor tolyfluanid promotes global metabolic dysfunction in male mice», Endocrinología, 156:896-910, 2015.
9. L. Trasande et al., «Asociación entre la concentración urinaria de bisfenol A y la prevalencia de obesidad en niños y adolescentes», JAMA, 308: 1113-21, 2012.
10. D.-K. Li et al., «Nivel de bisfenol A en orina en relación con la obesidad y el sobrepeso en niños en edad escolar», PLOS ONE, 8:e65399, 2013.
11. M. Goodman et al., «Do ftalates act as obesogens in humans? Una revisión sistemática de la literatura epidemiológica, » Crit Rev Toxicol, 44:151-75, 2014.Corrección

(3 de noviembre): En el primer párrafo, nos referimos erróneamente a algunos de los roedores en un estudio como ratones; todos eran ratas. El Científico lamenta el error.