Gran parte del proceso de desarrollo de medicamentos se centra en caracterizar la actividad y el perfil de seguridad de la sustancia farmacéutica (es decir, el ingrediente farmacéutico activo o el medicamento «padre»). Sin embargo, también es fundamental considerar las contribuciones de los metabolitos a la seguridad y la eficacia del medicamento. En esta publicación, discutimos cómo se forman, identifican y analizan los metabolitos, así como las consideraciones para el desarrollo de medicamentos.

Por qué los metabolitos importan

La mayoría de los medicamentos se someten a algún nivel de biotransformación después de la administración. El cuerpo humano depende de este proceso para facilitar la eliminación de sustancias extrañas al cuerpo. Sin embargo, los metabolitos no siempre son farmacológicamente inertes. Hay muchos casos en los que uno o más metabolitos ejercen algún nivel de actividad farmacológica.

Por ejemplo, en el caso de los profármacos, esencialmente toda la actividad es impulsada por metabolitos. Tampoco es raro que los metabolitos presenten preocupaciones de seguridad más allá de las de la sustancia farmacéutica. Debido a estos factores, el metabolismo de un medicamento debe explorarse al principio del proceso de desarrollo para que todos los estudios necesarios (especialmente los relacionados con la seguridad) puedan planificarse de manera adecuada y eficiente.

Vías metabólicas

La mayoría de los metabolitos de los medicamentos se producen en el hígado o los intestinos. Las reacciones de biotransformación de los metabolitos se clasifican en Fase I o Fase II.

Las reacciones de fase I, como la oxidación, la hidrólisis y la reducción, se realizan típicamente por enzimas de la familia del citocromo P450 (es decir, CYPs). Estas enzimas se han estudiado ampliamente y se incluyen en paneles de detección farmacogenética porque ciertas variantes alélicas pueden alterar drásticamente la eficacia clínica de un medicamento.

Las reacciones de fase II, como la glucuronidación, la sulfatación, la acetilación y la metilación, son realizadas por una variedad de enzimas para producir metabolitos que son típicamente más polares con pesos moleculares más grandes y generalmente menos actividad biológica.

Identificación de metabolitos

La identificación de metabolitos del fármaco se realiza típicamente utilizando una versión radiomarcada del fármaco original. Después de la administración, se toman muestras repetitivas de orina, heces y sangre hasta que ya no se detecta radiactividad.

A partir de estos datos se pueden calcular varias mediciones, como el porcentaje de dosis encontrado en la orina y las heces. Los métodos radiométricos, cromatográficos y espectroscópicos se utilizan para determinar la identidad molecular de los compuestos radiactivos presentes en las muestras biológicas, lo que permite derivar información más específica para cada metabolito.

Análisis farmacocinético

Una vez identificados los metabolitos, se suele realizar un Análisis Farmacocinético no Compartimental (ACN) para cada uno de ellos. Este tipo de análisis produce estimaciones de Cmax, Tmax, diversos valores de AUC y semivida.

La biotransformación del fármaco original es impulsada por enzimas. Debido a esto, las estimaciones de la vida media del metabolito a menudo reflejan la formación del metabolito después de la administración del fármaco original en lugar de la eliminación del metabolito (es decir, la eliminación limitada a la velocidad de formación).

Si la semivida del metabolito es mayor que la semivida del fármaco original, es importante asegurarse de que la duración del muestreo permita la caracterización completa de la cinética del metabolito.

Relación metabolito-Progenitor en las pruebas de seguridad

Además de las estimaciones farmacocinéticas mencionadas anteriormente, se puede calcular una relación metabolito-progenitor (M/P) para cada metabolito. Para calcular, divida el AUC del metabolito por el AUC del fármaco original. Esta proporción puede ser útil para explicar los mecanismos de las interacciones medicamentosas y puede ser útil para comparar la exposición a diferentes metabolitos.

La relación M/P también es fundamental para cumplir con las directrices de la FDA sobre metabolitos en pruebas de seguridad (MIST). Esta guía aconseja que se realicen estudios toxicológicos y farmacocinéticos no clínicos para cualquier metabolito con una exposición superior al diez por ciento del fármaco total en estado estacionario en seres humanos. La relación M / P proporciona una métrica sencilla para determinar la exposición relativa, pero su fiabilidad depende de la recopilación de datos en estado estacionario o durante una duración suficiente para capturar el AUC0-∞.

Conclusiones

La mayoría de los medicamentos experimentan algún nivel de metabolismo en el cuerpo. Comprender las implicaciones de actividad y seguridad de los metabolitos clave puede ser fundamental para la evaluación general del medicamento. Debido a que los metabolitos pueden conferir actividad farmacológica y una posible toxicidad más allá de la del fármaco original, el metabolismo debe investigarse al principio de un programa de desarrollo.

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