Resumen

El síndrome de Cushing se caracteriza por cualquier causa de exceso de cortisol en la sangre y produce muchas consecuencias fisiológicas. Si no se trata, la enfermedad de Cushing se asocia con morbilidad y mortalidad significativas. El setenta por ciento de los casos endógenos de síndrome de Cushing son secundarios a un tumor hipofisario; debido a esto, el modo principal de manejo es la resección quirúrgica del tumor. Si el hipercortisolismo persiste después de la resección quirúrgica, las opciones de tratamiento adicionales son limitadas. La metirapona es un medicamento huérfano que a menudo se usa en el diagnóstico de la enfermedad y, ocasionalmente, para el tratamiento a corto plazo antes de la cirugía. El tratamiento a largo plazo con metirapona generalmente se desaconseja debido al aumento contradictorio de la producción de ACTH, acné, hirsutismo, hipercalemia, edema y otros efectos mineralocorticoides. Presentamos a un paciente con síndrome de Cushing refractario tratado con éxito durante casi 6 años con metirapona con efectos adversos mínimos. Este medicamento huérfano puede ser una opción de tratamiento viable a largo plazo para esta enfermedad difícil.

1. Introducción

El síndrome de Cushing se caracteriza por cualquier causa de exceso de cortisol en la sangre. El cortisol es un glucocorticoide que es responsable de la regulación del metabolismo de los carbohidratos, las proteínas y los lípidos, tiene propiedades antiinflamatorias y su secreción aumenta agudamente durante los momentos de ansiedad o estrés. El síndrome de Cushing causa muchas consecuencias fisiológicas, incluyendo obesidad centrípeta, respuesta inmune deteriorada, debilidad muscular generalizada, irregularidades menstruales, hipertensión y muerte prematura secundaria a enfermedad cardiovascular, infección o suicidio . El síndrome de Cushing iatrogénico causado por la administración de glucocorticoides exógenos es la causa más común de niveles excesivos de cortisol. De los pacientes con causas endógenas del síndrome de Cushing, el 70% son secundarios a un tumor hipofisario; debido a esto, el modo principal de manejo es la cirugía para extirpar el tumor. La cirugía transesfenoidal tiene una tasa de remisión de hasta 80% para los microadenomas y de 50% para la extirpación de macroadenomas . Si el hipercortisolismo persiste después de la resección quirúrgica, las opciones de tratamiento adicionales son limitadas; un segundo intento de cirugía transesfenoidal, irradiación hipofisaria, adrenalectomía, inhibidores esteroidogénicos o una combinación de estrategias es todo lo que queda.

Los inhibidores esteroidogénicos disponibles son difíciles de usar debido a una baja tolerabilidad y a la falta de datos sobre la eficacia a largo plazo. Como resultado, el tratamiento farmacológico a menudo se reserva para Cushing refractario, casos quirúrgicos fallidos o pacientes que se niegan o no son candidatos quirúrgicos . La metirapona es un medicamento huérfano que cuenta con la aprobación de la FDA para el diagnóstico del síndrome de Cushing y, en ocasiones, se usa fuera de etiqueta para el tratamiento a corto plazo del síndrome de Cushing antes de la cirugía. La metirapona previene la síntesis de cortisol inhibiendo la β-hidroxilasa 11, la enzima responsable de la conversión de desoxicortisol en cortisol. El acceso restringido de la metirapona y las reacciones adversas asociadas con el aumento de la producción de andrógenos y mineralocorticoides limitan el uso de este medicamento para el tratamiento del síndrome de Cushing . Reportamos el uso no indicado de la metirapona como un tratamiento exitoso a largo plazo del síndrome de Cushing refractario. Nuestra paciente demostró una mejora significativa en su sintomatología, parámetros de laboratorio y calidad de vida con el uso de metirapona después de dos intentos fallidos de curación quirúrgica.

2. Presentación del caso

Una mujer caucásica de 44 años de edad fue diagnosticada con síndrome de Cushing después de ser remitida a nuestro consultorio de endocrinología por amenorrea durante 4 años y osteoporosis diagnosticada por gammagrafía DXA. Antes de la remisión, su historial médico anterior incluía hiperlipidemia, hipertensión, depresión y sordera congénita. En cada entrevista con el paciente, reportó un aumento de la fatiga, fluctuaciones emocionales, debilidad muscular y facilidad de hematomas en los últimos años. También explicó una historia distante de amenorrea y un tumor hipofisario 20 años antes para el cual tomó medicamentos que le provocaron náuseas que posteriormente suspendió después de aproximadamente 4 meses de tratamiento. En el examen físico, presentó una presión arterial de 120/82 mm Hg y un pulso en reposo de 76; mostró una ligera plétora facial, un temblor de las manos extendidas y reflejos ligeramente enérgicos. No había evidencia de galactorrea y el resto de su examen físico no fue notable. Después de esta visita inicial, se ordenaron pruebas de laboratorio que revelaron resultados en su mayoría normales, incluida una prolactina de 26 ng/ml (3-29 ng/ml). Su único resultado anormal fue un cortisol AM elevado de 26,3 mcg / dL (5-23 mcg/dL). Una prueba de supresión de dexametasona de 1 mg durante la noche reveló un cortisol AM de 20,4 mcg/dL (<5 mcg / dL). Una prueba de supresión de dexametasona de dosis baja anormal de 2 días, así como un cortisol sin orina de 24 horas de 194 mcg/24 h (20-90 mcg/24 h), establecieron la presencia del síndrome de Cushing.

En marzo de 2005, una resonancia magnética reveló un microadenoma de 4 mm en el aspecto izquierdo de la glándula pituitaria. Un nivel de hormona adrenocorticotropina (ACTH) sérica inadecuadamente elevado apoyó aún más el diagnóstico del síndrome de Cushing. Se ordenó e intentó un muestreo del seno petrosal inferior inducido por hormona liberadora de corticotropina (CRH) ; sin embargo, después de la canulación fallida de la vena yugular interna izquierda, los resultados no fueron confiables. Se tomó la decisión de continuar con la extirpación quirúrgica del tumor y en agosto de 2005, la paciente se sometió a una cirugía transeptal sublabial transesfenoidal para extirpar su tumor hipofisario. La patología quirúrgica reveló un microadenoma hipofisario ACTH negativo, inconsistente con su historial clínico de síndrome de Cushing.

A pesar de la patología quirúrgica, su cortisol AM, su nivel de cortisol sin orina de 24 horas y los síntomas de Cushing comenzaron a mejorar poco después de la cirugía. En noviembre de 2005, notó mejoría en el estado de ánimo, disminución de la debilidad muscular y reanudación de la menstruación, y su cortisol sin orina de 24 horas fue de 101 mcg/24 h. Desafortunadamente, en febrero de 2006, su nivel de cortisol sin orina de 24 horas volvió a elevarse a 413 mcg/24 h. Una resonancia magnética repetida indicó evidencia persistente de un adenoma pituitario izquierdo que probablemente fue responsable del síndrome de Cushing persistente de la paciente.

El paciente fue remitido nuevamente a neurocirugía para evaluación y se recomendó la repetición de la resección quirúrgica transesfenoidal. En octubre de 2006, se realizó una cirugía y el examen patológico confirmó la extirpación de un tumor hipofisario con ACTH positivo. En noviembre de 2006, el paciente nuevamente reportó mejoría en el estado de ánimo, pero aumento de la fatiga y mialgias generalizadas, probablemente debido a la reducción de los niveles de cortisol en suero. En el postoperatorio, el paciente estaba recibiendo 5 mg diarios de prednisona para prevenir la hipoadrenalidad secundaria. En diciembre de 2006, informó que mejoró la energía, la menstruación normal, la ansiedad disminuida y la pérdida de peso. En enero de 2007, su nivel de cortisol AM era de 20,3 mcg/dL sin sus 5 mg diarios de prednisona. Su suplementación con glucocorticoides exógenos se suspendió en este momento y en febrero, su cortisol sin orina de 24 horas fue de 99 mcg/24 h.

Después de meses de mejoría de los síntomas, la paciente se presentó para una visita de seguimiento con neurocirugía en septiembre de 2007, con un cortisol sin orina de 24 horas de 165 mcg/24 h. En este momento, se le presentaron tres opciones: cirugía pituitaria repetida a través de hipofisectomía completa, ketoconazol con radiación pituitaria o adrenalectomía con radiación hipofisaria. Regresó a nuestra oficina de endocrinología para discutir sus opciones; después de dos cirugías fallidas, dudó en aceptar una tercera. Por recomendación de nuestro endocrinólogo, aceptó el uso compasivo de metirapona en combinación con radiación hipofisaria. Se inició el tratamiento con 250 mg de metirapona una vez al día, que se ajustó hasta 250 mg dos veces al día después de 1 semana. Un mes después del inicio de la terapia con metirapona, su nivel de cortisol AM fue normal a 17,5 mcg/dL y su cortisol sin orina durante 24 horas fue normal a 81 mcg/24 h. La paciente toleró el tratamiento con metirapona extremadamente bien sin reacciones adversas significativas. Observó una menstruación regular continua, una mejora en el estado de ánimo, la energía y una disminución de las mialgias después de iniciar el tratamiento con metirapona. Cada tres meses, mientras estábamos en terapia, obtuvimos un panel de electrolitos, cortisol sin orina de 24 horas, cortisol AM, nivel de prolactina, hormona estimulante de la tiroides, tiroxina libre y un nivel de IGF-1 para monitorear los cambios en la función hipofisaria a medida que la radiación hipofisaria comenzaba a surtir efecto.

En julio de 2009, en su cita de seguimiento, la paciente presentó presión arterial de 153/91 mm Hg (repetir 142/100 mm Hg), pulso de 98, fatiga, mareos ocasionales y aumento de peso. Su nivel de cortisol libre de orina durante 24 horas fue de 150 mcg / 24 horas en este punto y su dosis de metirapona se aumentó a 250 mg tres veces al día. Un mes después, sus quejas se habían resuelto, su presión arterial era de 127/83 mm Hg y su cortisol sin orina de 24 horas era de 81 mcg/24 h. Tras este ajuste de dosis, ha continuado tolerando la metirapona sin dificultad, ha permanecido libre de síntomas y ha mantenido los niveles de cortisol urinario durante 24 horas dentro del rango normal. Su resonancia magnética hipofisaria más reciente no mostró cambios significativos con respecto al estudio anterior en 2008.

La metirapona solo está disponible en el fabricante para uso compasivo; cada seis semanas, se contacta con Novartis pharmaceuticals para solicitar que se envíe un suministro de metirapona para 2 meses a nuestra oficina para que el paciente lo recoja. En el momento de escribir este artículo, la paciente ha estado estable con metirapona durante 70 meses de terapia; la ha tolerado bien con parámetros de laboratorio consistentemente normales.

3. Discusión

El tratamiento a largo plazo con metirapona generalmente se desaconseja debido al aumento contradictorio en la producción de ACTH desencadenado por el bucle de retroalimentación negativa, el acné, el hirsutismo, la hipercalemia, el edema y otros efectos mineralocorticoides. La metirapona ha sido históricamente exitosa en el tratamiento de pacientes de Cushing a corto plazo y los efectos secundarios han demostrado ser tolerados en este entorno .

La radiación hipofisaria puede tardar varios años en tener su efecto completo y las complicaciones de permanecer cushingoide hasta ese punto se asocian con morbilidad y mortalidad significativas . El ketoconazol se usa a menudo como terapia adjunta; sin embargo, a menudo se tolera mal y la metirapona puede ser una opción más favorable. El endocrinólogo que trataba a este paciente había usado metirapona en un caso similar de Cushing recurrente con mucho éxito. La metirapona fue bien tolerada en ese paciente y sus niveles de cortisol se controlaron hasta que la radioterapia ejerciera su efecto completo.

Tradicionalmente, las opciones de tratamiento farmacológico para el síndrome de Cushing consisten en ketoconazol, mitotano y metirapona . Hay dos fármacos más nuevos disponibles para el tratamiento del síndrome de Cushing: pasireotida y mifepristona; ninguno de los dos estaba disponible cuando esta paciente requirió una intervención farmacológica inicial y dada su excelente respuesta a la metirapona, su disponibilidad no cambió nuestro curso de tratamiento .

El ketoconazol bloquea las enzimas esteroidogénicas del citocromo P450, lo que reduce el cortisol plasmático, pero requiere un entorno ácido y puede causar reacciones adversas gastrointestinales, hipogonadismo en pacientes varones y pruebas de función hepática anormales . El mitotano solo se usa para el tratamiento de los carcinomas suprarrenales productores de cortisol, ya que es absorbido por el tejido sano y maligno y causa una amplia gama de toxicidades . El tratamiento con pasireotida es exitoso en hasta el 25% de los pacientes y es un análogo de la somatostatina administrado dos veces al día en inyección subcutánea. Tiene altas incidencias de hiperglucemia (40%), colelitiasis (30%), dolor de cabeza y malestar gastrointestinal . La mifepristona es un bloqueador de receptores de cortisol y se usa principalmente para disminuir la hiperglucemia inducida por el hipercortisolismo en pacientes de Cushing. Se desconoce el uso a largo plazo de Cushing y tiene una alta incidencia de reacciones adversas gastrointestinales y del sistema nervioso central . Como se discutió anteriormente, la metirapona inhibe la β-hidroxilasa 11, la enzima que convierte el desoxicortisol 11 en cortisol. En este caso, el paciente toleró extremadamente bien la metirapona y mostró una mejoría bioquímica y sintomática significativa.

4. Conclusiones

La cirugía es la primera línea para el tratamiento de la enfermedad de Cushing y debe seguir siendo el pilar del manejo. Se ha demostrado que pocos medicamentos son beneficiosos para los pacientes que no pueden someterse a una cirugía o cuando la cirugía no tiene éxito. Aunque la metirapona no está aprobada por la FDA para el tratamiento a largo plazo de la enfermedad de Cushing, junto con la radioterapia, se ha demostrado que es valiosa para el tratamiento de la enfermedad de Cushing al suprimir la producción endógena de cortisol. Los efectos secundarios notificados de la metirapona han sido mínimos en el caso de este paciente. Aunque hay fármacos más nuevos disponibles para el tratamiento del síndrome de Cushing, el tratamiento a largo plazo con metirapona debe seguir siendo una opción de tratamiento viable.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no existe conflicto de intereses para ninguno de ellos.

Reconocimiento

El primer autor se encuentra actualmente en AstraZeneca. En el momento de la redacción, la presentación y la aceptación, el primer autor tenía las afiliaciones 2 y 3 (no la afiliación 1).