FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Farmacocinética

Absorción

Tras una dosis oral única de 300 mg a nueve voluntarios adultos sanos, la rifabutina se absorbió fácilmente en el tracto gastrointestinal con niveles plasmáticos máximos medios (±DE) (Cmax) de 375 (±267) ng/ml (rango: 141 a 1033 ng/ml) en 3,3 (±0,9) horas (intervalo de Tmáx: 2 a 4 horas). La biodisponibilidad absoluta evaluada en cinco pacientes VIH positivos, que recibieron dosis tanto orales como intravenosas, fue de un promedio del 20%. La recuperación total de la radiactividad en la orina indica que al menos el 53% de la dosis de rifabutina administrada por vía oral se absorbe en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad de rifabutina a partir de la forma de dosificación de la cápsula, en relación con una solución oral, fue del 85% en 12 voluntarios adultos sanos. Las comidas con alto contenido graso ralentizan la velocidad sin influir en el grado de absorción de la forma de dosificación de la cápsula. Las concentraciones plasmáticas posteriores a la Cmax disminuyeron de forma bifásica aparente. Se estableció la proporcionalidad farmacocinética de la dosis en el intervalo de dosis de 300 mg a 600 mg en nueve voluntarios adultos sanos (diseño cruzado) y en 16 pacientes sintomáticos tempranos positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en el intervalo de dosis de 300 mg a 900 mg.Distribución

Debido a su alta lipofilicidad, la rifabutina muestra una alta propensión a la distribución y a la captación de tejido intracelular. Tras la administración intravenosa, las estimaciones del volumen de distribución aparente en estado estacionario (9,3 ± 1,5 L/kg) en cinco pacientes VIH positivos superaron el agua corporal total en aproximadamente 15 veces. Tanto en ratas como en humanos se han observado niveles de tejido intracelular sustancialmente más altos que los observados en plasma. La relación de concentración pulmón-plasma, obtenida a las 12 horas, fue de aproximadamente 6,5 en cuatro pacientes quirúrgicos que recibieron una dosis oral. Los niveles mínimos medios de rifabutina en estado estacionario (Pc,minss; 24 horas después de la dosis) oscilaron entre 50 y 65 ng/ml en pacientes VIH positivos y en voluntarios adultos sanos. Aproximadamente el 85% del fármaco se une de manera independiente de la concentración a las proteínas plasmáticas en un rango de concentración de 0,05 a 1 µg/mL. La unión no parece estar influenciada por la disfunción renal o hepática. La rifabutina se eliminó lentamente del plasma en siete voluntarios adultos sanos, presumiblemente debido a una eliminación de distribución limitada, con una semivida terminal media de 45 (±17) horas (intervalo: 16 a 69 horas). Aunque los niveles sistémicos de rifabutina tras dosis múltiples disminuyeron en un 38%, su semivida terminal permaneció inalterada.

Metabolismo

De los cinco metabolitos identificados, el 25-O-desacetil y el 31-hidroxi son los más predominantes y muestran un metabolito plasmático:relación del área principal bajo la curva de 0,10 y 0,07, respectivamente. El primero tiene una actividad igual a la del fármaco original y contribuye hasta un 10% a la actividad antimicrobiana total.

Excreción

Un estudio de balance de masas en tres voluntarios adultos sanos con rifabutina marcada con C14 mostró que el 53% de la dosis oral se excretaba en la orina, principalmente en forma de metabolitos. Aproximadamente el 30% de la dosis se excreta en las heces. El aclaramiento sistémico medio (CLs / F) en voluntarios adultos sanos tras una dosis oral única fue de 0,69 (±0,32) L/h/kg (intervalo: 0,46 a 1,34 L/h/kg). El aclaramiento renal y biliar del fármaco inalterado contribuye aproximadamente un 5% a la farmacocinética de CLs/F.

En poblaciones especiales

Geriátrico

En comparación con voluntarios sanos, la cinética en estado estacionario de la MICOBUTINA es más variable en pacientes de edad avanzada (>70 años).

Pediátrico

La farmacocinética de la MICOBUTINA no se ha estudiado en sujetos menores de 18 años.

Insuficiencia renal

Se estudió la disposición de rifabutina (300 mg) en 18 pacientes con diversos grados de función renal. El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) aumentó en aproximadamente un 71% en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) en comparación con pacientes con aclaramiento de creatinina (Rc ) entre 61-74 ml/min. En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (Crcl entre 30-61 ml/min), el AUC aumentó en aproximadamente un 41%. En pacientes con insuficiencia renal grave, controlar cuidadosamente los efectos adversos asociados a rifabutina. Se recomienda una reducción de la dosis de rifabutina en pacientes con Clcr <30 ml/min si se sospecha toxicidad (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN).

Insuficiencia hepática

La insuficiencia hepática leve no requiere una modificación de la dosis. Se desconoce la farmacocinética de rifabutina en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave.

Malabsorción En Pacientes infectados por el VIH

Las alteraciones en el pH gástrico debidas a la progresión de la enfermedad por el VIH se han relacionado con la malabsorción de algunos medicamentos utilizados en pacientes VIH positivos (por ejemplo, rifampicina, isoniazida). Los datos de concentraciones séricas de medicamentos de pacientes con SIDA con gravedad variable de la enfermedad (basados en recuentos de CD4+) sugieren que la absorción de rifabutina no se ve afectada por la progresión de la enfermedad por el VIH.

Interacciones medicamentosas

(véase también INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)

La administración múltiple de rifabutina se ha asociado con la inducción de enzimas metabólicas hepáticas de la subfamilia CYP3A. El metabolito predominante de rifabutina (25-desacetil rifabutina: LM565), también puede contribuir a este efecto. Es probable que la inducción metabólica debida a rifabutina produzca una disminución de las concentraciones plasmáticas de los fármacos administrados de forma concomitante que son metabolizados principalmente por las enzimas CYP3A. De forma similar, los medicamentos concomitantes que inhiben competitivamente la actividad del CYP3A pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rifabutina.

Estudios clínicos

Dos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego (Estudio 023 y Estudio 027) compararon MICOBUTINA (300 mg/día) con placebo en pacientes con SIDA definido por los CDC y recuentos de CD4 ≤200 células/µL. Estos estudios acumularon pacientes de 2/90 a 2/92. En el ensayo 023 se incluyeron 590 pacientes, con una mediana de recuento de células CD4 al entrar en el ensayo de 42 células/µL (media de 61). En el ensayo 027 se incluyeron 556 pacientes con una mediana de recuento de células CD4 al entrar en el ensayo de 40 células/µL (media de 58).Los criterios de valoración

incluyeron los siguientes:

1. bacteriemia MAC, definida como al menos un hemocultivo positivo para bacterias del complejo Mycobacterium avium (MAC).
2. Enfermedad MAC diseminada clínicamente significativa, definida como bacteriemia MAC acompañada de signos o síntomas de infección MAC grave, que incluye uno o más de los siguientes: fiebre, sudores nocturnos, rigidez, pérdida de peso, empeoramiento de la anemia y / o elevaciones de la fosfatasa alcalina.
3. Supervivencia.

Bacteremia MAC

Los participantes que recibieron MICOBUTINA tuvieron entre un tercio y la mitad de probabilidades de desarrollar bacteremia MAC que los participantes que recibieron placebo. Estos resultados fueron estadísticamente significativos (Estudio 023: p<0,001; Estudio 027: p = 0,002).

En el estudio 023, la incidencia acumulada a un año de bacteriemia MAC, con intención de tratamiento, fue del 9% para los pacientes aleatorizados a MICOBUTINA y del 22% para los pacientes aleatorizados a placebo. En el estudio 027, estas tasas fueron del 13% y del 28% para los pacientes que recibieron MICOBUTINA y placebo, respectivamente.

La mayoría de los casos de bacteriemia MAC (aproximadamente el 90% en estos estudios) se produjeron entre participantes cuyo recuento de CD4 al entrar en el estudio fue ≤100 células/µL. La mediana y la media de los recuentos de CD4 al inicio de la bacteremia MAC fueron de 13 células/µL y 24 células/µL, respectivamente. Estos estudios no investigaron el momento óptimo para comenzar la profilaxis MAC.

Enfermedad MAC Diseminada clínicamente significativa

En asociación con la disminución de la incidencia de bacteremia, los pacientes tratados con MICOBUTINA mostraron reducciones en los signos y síntomas de la enfermedad MAC diseminada, incluyendo fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso, fatiga, dolor abdominal, anemia y disfunción hepática.

Supervivencia

Las tasas de supervivencia a un año en el estudio 023 fueron del 77% para el grupo que recibió MICOBUTINA y del 77% para el grupo placebo. En el estudio 027, las tasas de supervivencia a un año fueron del 77% para el grupo que recibió MICOBUTINA y del 70% para el grupo placebo.

Estas diferencias no fueron estadísticamente significativas.

Microbiología

Mecanismo de acción

La rifabutina inhibe la ARN polimerasa dependiente del ADN en cepas susceptibles de Escherichia coli y Bacillus subtilis, pero no en células de mamíferos. En cepas resistentes de E. coli, la rifabutina, al igual que la rifampicina, no inhibió esta enzima. Se desconoce si la rifabutina inhibe la ARN polimerasa dependiente del ADN en Mycobacterium avium o en M. intracellulare, que comprende M. complejo avium (MAC).

Pruebas de susceptibilidad

Para obtener información específica sobre los criterios interpretativos de las pruebas de susceptibilidad y los métodos de prueba asociados y las normas de control de calidad reconocidas por la FDA para este medicamento, consulte: https://www.fda.gov/STIC.

Estudios in Vitro

La rifabutina ha demostrado actividad in vitro frente a organismos del complejo M. avium (MAC) aislados de personas VIH positivas y VIH negativas. Si bien se pueden usar técnicas de sonda génica para identificar estos dos organismos, muchos estudios reportados no distinguieron entre estas dos especies. La gran mayoría de los aislados de personas infectadas con MAC y VIH positivas son M. avium, mientras que en las personas VIH negativas, aproximadamente el 40% de los aislados de MAC son M. intracellulare.

Se han utilizado varias metodologías in vitro que emplean caldo o medios sólidos, con y sin polisorbato 80 (Tween 80), para determinar los valores de CIM de rifabutina para especies de micobacterias. En general, los valores de CMI determinados en caldo son varias veces más bajos que los observados con métodos que emplean medios sólidos. Se ha demostrado que la utilización de Tween 80 en estos ensayos reduce aún más los valores de CMI.

Sin embargo, los valores de CMI fueron sustancialmente más altos para los medios sólidos a base de huevo en comparación con los medios sólidos a base de agar.

La actividad de rifabutina frente a 211 aislados de MAC de personas VIH positivas se evaluó in vitro utilizando un caldo radiométrico y un método de dilución de agar. Los resultados mostraron que el 78% y el 82% de estos aislados tenían valores de CMI 99 ≤0,25 µg/mL y ≤1,0 µg/mL, respectivamente, cuando se evaluaron con estos dos métodos. La rifabutina también demostró ser activa contra el complejo fagocitado de M. avium en un modelo de cultivo de células de macrófagos de ratón.

La rifabutina tiene actividad in vitro frente a muchas cepas de Mycobacterium tuberculosis. En un estudio, en el que se utilizó el método de caldo radiométrico, se demostró que cada uno de los 17 y 20 aislados clínicos no tratados previamente con rifampicina de los Estados Unidos y Taiwán, respectivamente, eran susceptibles a concentraciones de rifabutina ≤0,125 µg/ml.

La resistencia cruzada entre rifampicina y rifabutina se observa comúnmente con aislados del complejo M. tuberculosis y M. avium. Es probable que los aislados de M. tuberculosis resistentes a la rifampicina sean resistentes a la rifabutina. Los valores de rifampicina y rifabutina MIC99 frente a 523 aislados del complejo M. avium se determinaron utilizando el método de dilución en agar (Heifets, Leonid B. e Iseman, Michael D. Determinación de la susceptibilidad in vitro de las micobacterias a la Ansamicina. Ser. Apo. Respir. Dis. 1985; 132(3):710–711).

Tabla 1 Susceptibilidad de M. Avium Complex Strains to Rifampin and Rifabutin

		% of Strains Susceptible/Resistant to Different Concentrations of Rifabutin (μg/mL)
Susceptibility to Rifampin (μg/mL)	Number of Strains	Susceptible to 0.5	Resistant to 0.5 only	Resistant to 1.0	Resistant to 2.0
Susceptible to 1.0	30	100.0	0.0	0.0	0.0
Resistant to 1.0 only	163	88.3	11.7	0.0	0.0
Resistant to 5.0	105	38.0	57.1	2.9	2.0
Resistant to 10.0	225	20.0	50.2	19.6	10.2
TOTAL	523	49.5	36.7	9.0	4.8

Se han notificado valores de rifabutina MIC99 in vitro ≤0,5 µg/ml, determinados por el método de dilución en agar, para M. kansasii, M. gordonae y M. marinum sin embargo, se desconoce la importancia clínica de estos resultados.

Toxicología animal

Se produjeron anomalías hepáticas (aumento de la bilirrubina y del peso del hígado) en ratones, ratas y monos a dosis (respectivamente) de 0,5, 1 y 3 veces la dosis diaria recomendada en humanos en base a comparaciones del área de superficie corporal. La atrofia testicular se produjo en babuinos a dosis 2 veces superiores a la dosis recomendada en humanos en base a comparaciones de superficie corporal, y en ratas a dosis 6 veces superiores a la dosis diaria recomendada en humanos en base a comparaciones de superficie corporal.