La miopatía nemalina es una afección que se caracteriza por debilidad muscular proximal, retraso de los hitos motores y, en ocasiones, insuficiencia respiratoria y problemas de alimentación (Sewry, Laitila y Wallgren-Pettersson 2019). La afección se identifica mediante una biopsia muscular que muestra estructuras distintivas en forma de varilla en las células musculares (Conen, Murphy y Donohue 1963; Shy et al. 1963). Hay un amplio espectro de gravedad y clásicamente los pacientes se han dividido en 6 grupos; «Grave» con insuficiencia respiratoria neonatal, contracturas o ausencia de movimiento, «Intermedio» con un curso neonatal menos grave pero incapacidad para lograr caminar o independencia respiratoria en la infancia, «Típico» con inicio de debilidad en la infancia o la niñez temprana y logros intermedios retardados, pero alcanzados, inicio «Leve en la Infancia/Juventud» con debilidad mínima y sin compromiso respiratorio importante, «Inicio en la adultez» que se presenta con debilidad rápidamente progresiva en la adultez tardía, y un grupo etiquetado como «Otro» debido a características inusuales que incluyen debilidad distal pronunciada, cardiomiopatía, oftalmoplejía o cuerpos intranucleares en examen microscópico (Wallgren-Pettersson y Laing 2000).

El examen microscópico de biopsias musculares a menudo muestra acumulación de estructuras de tinción oscura llamadas varillas de nemalina. El examen con microscopio electrónico a menudo revela que estas varillas son contiguas con discos Z anormales(Sewry, Laitila y Wallgren-Pettersson 2019; Malfatti et al. 2014).

Células musculares que exhiben las clásicas «varillas de nemalina» oscuras en algunos tipos diferentes de manchas.

Nuestro laboratorio está interesado en estudiar muestras de ADN y tejido muscular de individuos con miopatía Nemalina para proporcionar una mayor comprensión de las causas genéticas de su afección. La identificación de estos genes podría tener un beneficio clínico directo para los pacientes y sus familias al permitir pruebas diagnósticas específicas, como la detección de portadores y el diagnóstico prenatal. Además, comprender las causas genéticas de la miopatía nemalina aumentará nuestra comprensión de la biología muscular y proporcionará información sobre el desarrollo futuro de tratamientos y terapias específicos.

Genética

La comprensión de la etiología genética del NM sigue evolucionando. Hasta la fecha se han vinculado 12 genes a la miopatía nemalina (ACTA1, CFL2, KBTBD13, KHLH40, KHLH41, LMOD3, MYBN, NEB, TNNT1, TNNT3, TPM2, TPM3). Algunos muestran herencia autosómica recesiva, otros autosómica dominante (Sewry, Laitila y Wallgren-Pettersson 2019). Estructuras microscópicas llamadas filamentos finos, son en parte responsables de la formación de fibras musculares esqueléticas. Los genes anteriores codifican proteínas que son importantes para mantener el funcionamiento normal de estos filamentos delgados del sarcómero, las unidades contráctiles de las células musculares. Cuando la arquitectura y la función sarcoméricas se interrumpen, la fuerza de contracción muscular disminuye, lo que lleva a la debilidad (Joureau et al. 2018). Puede ser difícil predecir la gravedad de los síntomas en función de qué gen está involucrado, pero han surgido algunas conexiones. Un cierto cambio genético en TNNT1 observado en la población amish causa una presentación distintiva con enfermedad de inicio temprano grave que incluye insuficiencia respiratoria (Fox et al. 2018). Además, los cambios en el KBTBD13 se asocian con lentitud anormal de movimientos y núcleos, además de bastones observados en la biopsia muscular (Sambuughin et al. 2010).

Investigación

En el Laboratorio Beggs, uno de nuestros objetivos es determinar qué genes y proteínas adicionales están involucrados en la miopatía nemalina. También estamos interesados en vincular el tipo de cambio genético con los síntomas de miopatía nemalina que se pueden esperar (correlación genotipo a fenotipo). Si usted es el padre de un niño con miopatía Nemalina, si usted mismo está afectado o si es el proveedor de atención médica de un paciente con miopatía nemalina, es posible que pueda ayudarnos a encontrar nuevos genes y proteínas asociados con la miopatía Nemalina. Con la generosa ayuda de suficientes familias candidatas, es posible que podamos aprender información que, con suerte, nos ayude a comprender mejor este trastorno, mejorar el diagnóstico y desarrollar nuevos tratamientos y métodos terapéuticos.

Conen, P. E., E. G. Murphy, and W. L. Donohue. «Estudios de Luz y Microscopía Electrónica de «Miogránulas» en un niño con Hipotonía y Debilidad Muscular.»Can Med Assoc J 89 (1963): 983-6.

Fox, M. D., V. J. Carson, H. Z. Feng, M. W. Lawlor, J. T. Gray, K. W. Brigatti, J. P. Jin, and K. A. Strauss. «Tnnt1 Miopatía Nemalínica: Historia Natural y Frontera Terapéutica.»Hum Mol Genet 27, no. 18( 2018): 3272-82.

Joureau, B., J. M. de Winter, S. Conijn, S. J. P. Bogaards, I. Kovacevic, A. Kalganov, M. Persson, J. Lindqvist, G. J. M. Stenen, T. C. Irving, W. Ma, M. Yuen, N. F. Clarke, D. E. Rassier, E. Malfatti, N. B. Romero, A. H. Beggs, and C. A. C. Ottenheijm. «La Contractilidad Disfuncional de los Sarcómeros Contribuye a la Debilidad Muscular en la Miopatía Nemalina Relacionada con Acta1 (Nem3).»Ann Neurol 83, no. 2 (2018): 269-82.

Malfatti, E., V. L. Lehtokari, J. Bohm, J. M. De Winter, U. Schaffer, B. Estournet, S. Quijano-Roy, S. Monges, F. Lubieniecki, R. Bellance, M. T. Viou, A. Madelaine, B. Wu, A. L. Taratuto, B. Eymard, K. Pelin, M. Fardeau, C. A. Ottenheijm, C. Wallgren-Pettersson, J. Laporte, and N. B. Romero. «Muscle Histopathology in Nebulin-Related Nemaline Myopathy: Ultrastrastructural Findings Correlated to Disease Severity and Genotype.»Acta Neuropathol Commun 2 (2014): 44.Morton, S. U., M. Joshi, T. Savic, A. H. Beggs, and P. B. Agrawal. «El Perfil de Microarn y Arn Mensajero del Músculo Esquelético en Ratones Deficientes en Cofilina-2 Revela una Desregulación del Ciclo Celular Que Dificulta la Regeneración Muscular.»PLOS ONE 10, no. 4 (2015): e0123829.

Nowak, K. J., G. Ravenscroft, C. Jackaman, A. Filipovska, S. M. Davies, E. M. Lim, S. E. Squire, A. C. Potter, E. Baker, S. Clement, C. A. Sewry, V. Fabian, K. Crawford, J. L. Lessard, L. M. Griffiths, J. M. Papadimitriou, Y. Shen, G. Morahan, A. J. Bakker, K. E. Davies y N. G. Laing. «Rescue of Skeletal Muscle Alpha-Actina-Null Mice by Cardiac (Fetal) Alpha-Actina.»J Cell Biol 185, no. 5( 2009): 903-15.Ravenscroft, G., C. Jackaman, S. Bringans, J. M. Papadimitriou, L. M. Griffiths, E. McNamara, A. J. Bakker, K. E. Davies, N. G. Laing, y K. J. Nowak. «Los Modelos de Ratón de la Enfermedad Acta1 Dominante Recapitulan la Enfermedad Humana y Proporcionan Información sobre las Terapias.»Cerebro 134, no. Pt 4 (2011): 1101-15.

Sambuughin, N., K. S. Yau, M. Olive, R. M. Duff, M. Bayarsaikhan, S. Lu, L. Gonzalez-Mera, P. Sivadorai, K. J. Nowak, G. Ravenscroft, F. L. Mastaglia, K. N. North, B. Ilkovski, H. Kremer, M. Lammens, B. G. van Engelen, V. Fabian, P. Lamont, M. R. Davis, N. G. Laing, and L. G. Goldfarb. «Mutaciones Dominantes en Kbtbd13, un Miembro de la Familia Btb/Kelch, Causan Miopatía Nemalina con Núcleos.»Am J Hum Genet 87, no. 6 (2010): 842-7.

Sewry, C. A., J. M. Laitila, and C. Wallgren-Pettersson. «Nemaline Myopathies: A Current View.»J Muscle Res Cell Motil 40, no. 2( 2019): 111-26.

Shy, G. M., W. K. Engel, J. E. Somers, and T. Wanko. «Miopatía Nemalínica. Una Nueva Miopatía Congénita.»Brain 86 (1963): 793-810.Sztal, T. E., E. A. McKaige, C. Williams, A. A. Ruparelia y R. J. Bryson-Richardson. «La Compensación Genética Desencadenada por la Mutación de Actina Previene el Daño Muscular Causado por la Pérdida de Proteína de Actina.»PLoS Genet 14, no. 2 (2018): e1007212.

Wallgren-Pettersson, C. y N. G. Laing. «Report of the 70th Enmc International Workshop: Nemaline Myopathy, 11-13 June 1999, Naarden, the Netherlands.»Neuromuscul Disord 10, no. 4-5( 2000): 299-306.

Esta página se actualizó por última vez el 23 de octubre de 2020.