Los inmunoterapéuticos están generando tasas de supervivencia notables para ciertos pacientes de cáncer, pero también están planteando algunos desafíos notables para los desarrolladores de medicamentos oncológicos. Evaluar los agentes inmunomoduladores es más complejo que evaluar los quimioterapéuticos «comunes» o los agentes dirigidos. Requiere modelos preclínicos con un sistema inmune intacto (o al menos aspectos funcionales del sistema inmune dirigidos por un agente novedoso), lo que ha llevado al resurgimiento en el uso de modelos singenéticos.

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Los modelos singenéticos han existido mucho más tiempo que los xenoinjertos estándar derivados de líneas celulares y derivados del paciente (PDX) que ahora se usan comúnmente para estudios de eficacia oncológica. Los singenéticos se desarrollaron por primera vez hace más de 50 años, algunos de ellos a partir de GEMM y tumores espontáneos.

Las líneas Celulares de Cáncer de Ratón Inmortalizadas, utilizadas con la Misma Cepa Consanguínea de Ratón

Los modelos singenéticos son aloinjertos inmortalizados a partir de líneas celulares de cáncer de ratón, que luego se injertan de nuevo en la misma cepa inmunocompetente de ratón consanguínea. La cepa idéntica de la línea celular y del huésped significa que no se produce rechazo tumoral, lo que crea un modelo inmunocompetente para la evaluación de la inmunoterapia.

Mientras que la singenética solía ser ampliamente utilizada, fueron usurpadas por xenoinjertos humanos a medida que la oncología avanzaba hacia las proteínas humanas. Con el continuo aumento de los inmunoterapéuticos, los inmunocompetentes singenéticos han experimentado un resurgimiento en su uso.

Un modelo económico y fácil de usar

Obviamente, la característica principal de los modelos singenéticos es que son inmunocompetentes, con inmunidad murina completa y estroma integral. Otro factor clave en su mayor uso es su relativa simplicidad en comparación con otros modelos inmunocompetentes (por ejemplo, GEMM, ratones humanizados).

Los singenéticos son el modelo inmunocompetente que más se parece a la ejecución de un estudio de xenoinjerto estándar. Las líneas celulares singenéticas se pueden cultivar y expandir fácilmente en cualquier laboratorio. Los modelos tienen penetrancia del 100% y las inyecciones subcutáneas se pueden programar cuidadosamente para sincronizar el desarrollo del tumor y imitar el diseño del estudio de xenoinjertos. Esto da como resultado estudios de eficacia cortos (potencialmente de 2 a 4 semanas) realizados con un número estadísticamente significativo de ratones por grupo, que son baratos y razonablemente fáciles de ejecutar.

Usos singenéticos: Ideal para Terapia combinada

Los modelos singenéticos tienen algunos usos clave en la evaluación inmunoterapéutica, el primero de los cuales son los estudios combinados, en particular los que usan inhibidores de puntos de control. Los paneles de modelo singenético se pueden caracterizar ampliamente (p. ej. secuencias de ARN de líneas celulares y tumores, inmunofenotipado, identificación de biomarcadores), y estos datos combinados con los resultados de perfiles de evaluación comparativa de eficacia in vivo de inhibidores de puntos de control comunes (anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4).

Tomados en conjunto, estos conjuntos de datos proporcionan la información relevante necesaria para seleccionar los modelos y dosis correctos para los estudios de terapia combinada.

Fast Track Inmunoterapia con Singénico Modelo Paneles

modelo Singénico paneles también pueden ser utilizados para fast track inmunoterapias y los regímenes de combinación a través de la detección a gran escala. Normalmente, las pantallas in vitro se utilizan para identificar células y modelos de forma rápida y barata para seguir estudiando. Sin embargo, cuando se involucra al complejo sistema inmunitario, estas pantallas a menudo fallan, y el cambio a un estudio in vivo suele ser demasiado costoso. Un gran panel de productos singenéticos bien caracterizados que se utilizan en un horario establecido, con un grupo de vehículos compartido, puede llenar este vacío, proporcionando un método de detección rápido y rentable.

Singenética bioluminiscente Disponible para el modelado metastásico

Finalmente, también se están desarrollando singenética bioluminiscente ortotópica para ayudar al modelado metastásico. Estos modelos pueden proporcionar modelos en tiempo real de invasión metastásica, lesiones en órganos secundarios y progresión de la enfermedad a estadio tardío, además de permitir la evaluación de nuevos fármacos para superar esta metástasis.

Limitaciones Syngeneicas: Tipos de modelos restringidos

Todos los modelos tienen sus inconvenientes, y aunque los syngeneicos son extremadamente útiles, tienen algunas limitaciones.

En primer lugar está el número de líneas celulares disponibles. Si bien los paneles de modelos incluyen más de 30 syngeneics, este es un número significativamente menor que, por ejemplo, los modelos de xenoinjertos humanos disponibles. Ciertos tipos de cáncer (por ejemplo, de pulmón) también están subrepresentados, lo que significa que no todos los tipos o subtipos de modelos están disponibles.

Solo Biología murina

Una característica que hace que la singenética sea tan útil (inmunidad totalmente competente) también es un inconveniente, ya que esta inmunidad (así como toda la biología y el estroma) es la del ratón. Puede haber dificultades para interpretar y predecir cómo la respuesta inmune de un ratón se traduce de nuevo en inmunidad humana.

Estudios en Variación Singénica en curso

Finalmente, si bien estos modelos son relativamente consistentes, no es raro experimentar variaciones de estudio a estudio. Esta variabilidad está siendo investigada actualmente por muchos grupos, con factores como la microbiota del ratón, la ubicación del vivero, el enjaulado, la alimentación, etc. se está evaluando cómo pueden afectar e interactuar con la respuesta de los inhibidores de puntos de control.

Puede encontrar más información sobre los modelos singenéticos y dónde se ajustan al espectro general de los modelos de inmunooncología aquí de Li et al. Mosely et al. también se publicó una extensa caracterización de los modelos singenéticos y su respuesta a la inmunoterapia a principios de este año.