La monensina tiene un margen terapéutico relativamente estrecho, con episodios de intoxicaciones graves y letales reportados en muchas especies animales, por ejemplo, ganado vacuno, aves de corral, ovejas, caballos y perros. Uno de los hallazgos más llamativos de intoxicación experimental o accidental con monensina en animales es la necrosis muscular y la mioglobinuria. Los órganos diana de la intoxicación por monensina son los músculos esqueléticos y cardíacos.

La monensina puede producir un difuminado deficiente cuando se alimenta con dietas con aminoácidos de bajo contenido energético y azufre; la tiamulina interfiere con el metabolismo de la monensina en chickens.At las dosis recomendadas de MON pueden ser tóxicas para las pintadas y otras especies de aves; los caballos son muy sensibles a MON (DL 50%: caballo 2-3 mg/kg de peso corporal, ganado vacuno 25 mg/kg; pollos 200 mg/kg); la monensina causará muertes en los equinos que ingieran piensos que la contengan.

La toxicidad de la monensina se debe principalmente a su capacidad para aumentar la concentración intracelular de sodio. La monensina es un ionóforo carboxílico selectivo de Na+que forma complejos catiónicos solubles en lípidos que pueden atravesar rápidamente las membranas celulares.