la motilina es un péptido de 22 aminoácidos presente predominantemente en las células endocrinas de la mucosa duodenal, aunque también se puede encontrar en el plexo mientérico y la glándula tiroides, así como en el cerebro, con la concentración más alta detectada en el hipotálamo (3). El receptor huérfano acoplado a la proteína G (GPR38) se ha identificado como el receptor de motilina humana, que se encuentra principalmente en el tracto gastrointestinal (GI) de manera dependiente de la especie (3). La motilina es bien conocida por sus propiedades estimulantes del motor gastrointestinal. Su concentración plasmática aumenta cíclicamente cada 90-120 min durante el período de ayuno interdigestivo para generar intervalos cortos de fuertes contracciones peristálticas desde el estómago hacia el duodeno y el intestino delgado. Este patrón de contracciones peristálticas se conoce como contracción de fase III del complejo motor migratorio (8, 10). La mayor parte de la investigación sobre el papel de la motilina se ha centrado en comprender los mecanismos que impiden las propiedades motrices estimulantes (procinéticas) de este péptido en el tracto gastrointestinal. Esto fue impulsado aún más por las observaciones de que la motilina podría acelerar el vaciado gástrico en pacientes con gastroparesia diabética con importantes aplicaciones terapéuticas para este péptido (5, 9, 11). El principal interés ha sido el desarrollo de agonistas de motilina para el tratamiento de los trastornos de hipomovilidad del tracto gastrointestinal. En este contexto, actualmente se sabe muy poco sobre los efectos potenciales de la motilina más allá de su papel en la regulación de la motilidad del tracto gastrointestinal. El artículo de este número de Miegueu et al. (7) proporciona evidencia novedosa y convincente de que la motilina también afecta el metabolismo de la glucosa y los lípidos en el tejido adiposo blanco (WAT). En una serie de experimentos muy elegantes, Miegueu et al. se demostró que la motilina provoca un efecto adipogénico en los adipocitos 3T3-L1 y en los adipocitos primarios aislados de rata. De hecho, las células grasas expuestas a concentraciones fisiológicas de motilina aumentaron la expresión de genes adipogénicos como el receptor γ activado por proliferadores de peroxisomas (PPARy) y la proteína de unión al potenciador de CAAT (C/EBPa), que también fue seguida por una mayor proliferación y diferenciación de preadipocitos 3T3-L1 (Fig. 1). En línea con estos efectos adipogénicos, se observaron que la motilina aumentaba la absorción de glucosa y ácidos grasos (FA) y la incorporación de SAF en los lípidos de estas células. Mientras que la liberación de SAF por las células adiposas estaba claramente suprimida, la salida de glicerol no parecía alterarse por la motilina, lo que indica un aumento de la esterificación de FA sin afectar la lipólisis (Fig. 1). Otra observación interesante fue que la motilina ejerció una respuesta adipogénica, pero también redujo la expresión y secreción de adiponectina en las células grasas. El aumento marcado de la adiposidad se ha correlacionado con la reducción de la adiponectina circulante y el aumento de la resistencia a la insulina (2, 6). Esto parece compatible con el efecto lipogénico in vitro de la motilina, aunque aparentemente discrepante con el hecho de que la expresión de ARNm de GPR38 en el tejido adiposo humano subcutáneo se correlacionó positivamente con el modelo de homeostasis evaluación de la resistencia a la insulina (HOMA-IR) (7).

La mayoría de los hallazgos de Miegueu et al. (7) se obtuvieron utilizando adipocitos murinos y de rata, dos especies en las que se ha informado que los genes que codifican la motilina y sus receptores solo existen como pseudogenes (1, 4), por lo que se consideran knockouts naturales de la motilina (3). El estudio de Miegueu et al. proporciona una visión alternativa sobre este tema, ya que no solo el 3T3-L1, sino también los adipocitos primarios aislados de rata provocaron respuestas funcionales a la motilina. Además, el perfil de unión a 125I-motilina dependiente de la concentración y la incorporación de FA inducida por motilina en adipocitos 3T3-L1 fueron inhibidos por GPR38 y los antagonistas MB10 y GRP6 del receptor secretagogo de la hormona de crecimiento (GHSR), respectivamente (7). Por lo tanto, proporciona evidencia de que tanto el GPR38 como los receptores de grelina median los efectos lipogénicos de la motilina en los adipocitos. Estos hallazgos abren la posibilidad de explorar los efectos específicos de todo el cuerpo y de los tejidos de la motilina y de sus agonistas/antagonistas sintéticos utilizando roedores como modelos. Esto podría avanzar rápidamente en la comprensión de los posibles efectos metabólicos de la motilina en varios órganos y tejidos, así como evaluar las implicaciones fisiológicas más amplias del uso de la motilina como diana procinética para el tratamiento de trastornos de hipomovilidad del tracto gastrointestinal.

El trabajo de Miegueu et al. plantea varias cuestiones importantes que deben abordarse. Es crucial que los experimentos futuros identifiquen claramente los mecanismos de señalización por los cuales la motilina induce efectos adipogénicos. Esto también podría proporcionar información sobre la posible conversación cruzada de la motilina con otras hormonas principales (es decir, insulina, grelina, catecolaminas y glucocorticoides) que regulan el metabolismo de WAT y la homeostasis de la energía de todo el cuerpo. El uso de wortmanina previno la captación de FA inducida por la motilina (7), lo que indica que los efectos adipogénicos de la motilina están, al menos en parte, mediados por la vía de señalización de la PI 3-quinasa. También sería importante determinar si existen diferencias entre los efectos agudos y crónicos de la motilina sobre el metabolismo de la glucosa y de la FA en el WAT. El efecto agudo de este péptido sobre el metabolismo de los adipocitos puede no alterar significativamente la función WAT; sin embargo, el uso terapéutico crónico de motilina o de un mimético como medicamento procinético puede inducir efectos importantes sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos en todo el cuerpo. Es intrigante pensar que en condiciones fisiológicas la motilina se libera durante el período de ayuno interdigestivo (8, 10), un momento en el que parece poco probable que ocurra una respuesta lipogénica. Esto plantea la posibilidad de que la motilina pueda tener un efecto modulador en el metabolismo de WAT a través de la interacción con otras hormonas contrarreguladoras que también regulan la liberación de FA y la esterificación en los adipocitos. Por último, también será importante evaluar si estos efectos lipogénicos de la motilina se reproducen en los adipocitos humanos. Esto es de particular interés ya que la expresión de ARNm GPR38 en tejido adiposo humano se correlacionó positivamente con el HOMA-IR y negativamente con la expresión de ARNm de adiponectina (7). Estas y otras cuestiones importantes deberían ser objeto de nuevos trabajos en esta esfera. Los hallazgos reportados por Miegueu et al. presentar nuevas oportunidades para mejorar nuestra comprensión de cómo los péptidos intestinales controlan la función gastrointestinal y también regulan el metabolismo de la glucosa y los lípidos en WAT.

Los autores no declaran conflictos de intereses, financieros o de otro tipo.