Fisiopatología

El síndrome de Nelson es una afección potencialmente mortal que se produce cuando se desarrolla un tumor secretor de hormona adrenocorticotrófica (ACTH) tras una adrenalectomía bilateral total terapéutica (ATC) para la enfermedad de Cushing. Descrito por primera vez en 1958, puede desarrollarse hasta 24 años después de la TBA, pero la media es de 15 años.Cuando se describieron los primeros casos, la tasa de mortalidad era del 12%, pero esto ha mejorado con un diagnóstico más temprano y un mejor manejo.

La enfermedad de Cushing es el nombre que se le da a un adenoma hipofisario que segrega ACTH, también llamado corticotrofinoma. Tales pacientes tienen altos niveles de cortisol que suprimen la producción de hormona liberadora de corticotropina (CRH) del núcleo paraventricular del hipotálamo. El mecanismo normal de retroalimentación de cortisol del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal (HPA) se altera, con pérdida del ritmo circadiano y producción excesiva de cortisol. La enfermedad de Cushing se trata mediante cirugía transesfenoidal curativa (TSS).Sin embargo, si esto no es posible (por ejemplo, si el corticotrofinoma es indetectable, no se puede resecar quirúrgicamente o cuando ha recidivado después de un SST previo), la adrenalectomía es una opción. La TBA suele ser curativa, con niveles de cortisol que vuelven rápidamente a la normalidad después de la cirugía, pero su uso está limitado por el potencial de desarrollar el síndrome de Nelson.

La fisiopatología del síndrome de Nelson y los factores que conducen a su desarrollo son poco conocidos. Se ha propuesto previamente que se desarrolla debido a la liberación de la retroalimentación negativa que de otro modo suprimiría los altos niveles de cortisol, lo que a su vez conduce a la restauración de la producción de CRH por el hipotálamo para estimular la neoplasia corticotropa. Sin embargo, aunque esto se ha visto en estudios con animales, falta evidencia en humanos. Además, no todos los pacientes después de la TBA desarrollan el síndrome de Nelson y la mayoría de los que tienen terapia de reemplazo de esteroides exógenos adecuada. Los corticotrofinomas del síndrome de Nelson y la enfermedad de Cushing son histológica y molecularmente similares y parece que los pacientes con enfermedad de Cushing que tienen los subtipos más agresivos de corticotrofinoma tienen más probabilidades de desarrollar síndrome de Nelson; los tumores de Nelson tienden a ser más invasivos y más propensos a ser macroadenomas que los de la enfermedad de Cushing.

Los signos y síntomas del síndrome de Nelson se derivan de los efectos del aumento de la ACTH y la presión del tumor en las estructuras circundantes, inhibiendo la liberación de otras hormonas pituitarias.

Epidemiología

El síndrome de Nelson es poco frecuente. La información epidemiológica es escasa, pero los datos disponibles sugieren que la incidencia está disminuyendo y que los tratamientos modernos están ayudando a reducir la morbilidad y la mortalidad, incluido el uso de imágenes por resonancia magnética de alta resolución y mediciones de ACTH más sensibles para monitorear a los pacientes después del SST.Incluso en las primeras series, solo 20-40% de los pacientes con adenoma hipofisario que se sometieron a una adrenalectomía bilateral desarrollaron el síndrome de Nelson. Las tasas reportadas de estudios posteriores varían de 8 a 29%.

Factores de riesgo

• Aumento rápido de la ACTH después del TSS; se cree que un nivel alto de ACTH un año después de la adrenalectomía es predictivo de la progresión del tumor corticotropino.
• Mayor duración de la enfermedad de Cushing antes de la adrenalectomía.
• Edad más temprana; los niños corren un riesgo particularmente alto.
• La falta de supresión de cortisol demostrada en la prueba de dosis altas de dexametasona antes del TSS puede ser un pronóstico del síndrome de Nelson posterior.

Los niveles elevados de cortisol urinario antes de la adrenalectomía no predicen el desarrollo del síndrome de Nelson. El esteroide exógeno insuficiente después de la TBA también ya no se cree que sea un factor de riesgo.

Presentación

Historia-presentación temprana

• La hiperpigmentación ocurre en hasta el 42% de las personas, incluso cuando se diagnostica temprano, debido a la acción de la ACTH sobre los melanocitos.
• Los defectos del campo visual ocurren en un 10-57% y deben ser consultados. Es posible que sean demasiado insidiosas para ser detectadas y que se requieran pruebas formales.

Historia-presentación tardía

• Los dolores de cabeza son comunes en los tumores hipofisarios y probablemente son el resultado del estiramiento de los diafragmas sellae. Las características de presión intracraneal elevada se presentan tarde y son poco frecuentes porque requieren un tumor lo suficientemente grande como para obstruir el flujo de líquido cefalorraquídeo (LCR).
• El hipopituitarismo se produce cuando el sistema portal hipotalámico-hipofisario se interrumpe o el tejido hipofisario normal es destruido por el tumor:
  • Puede ser parcial en lugar de total. La hipófisis anterior está más afectada que la hipófisis posterior.
  • A menudo, la deficiencia hormonal es incompleta.
  • En niños y adolescentes, observe el crecimiento y la edad de la pubertad. El síndrome de Cushing a menudo retrasa el crecimiento en los niños, pero la operación debe devolverlo. De no ser así, se requiere una investigación.
  • En todos los pacientes, pregunte por los síntomas de poliuria y polidipsia (debida a diabetes insípida), hipotiroidismo y presencia de galactorrea.
  • En las mujeres, la amenorrea puede ser el primer signo de enfermedad hipofisaria. La galactorrea es poco frecuente en hombres, pero la hiperprolactinemia es una causa de disfunción eréctil.
• Dolor testicular. Durante la embriogénesis, las células corticales suprarrenales pueden migrar a lo largo de la línea de descenso gonadal e incluso pueden ser secuestradas en el hilio de los testículos, produciendo tejido de reposo suprarrenal. En el síndrome de Nelson, este tejido de reposo suprarrenal puede estimularse y, si está en los testículos, puede causar dolor testicular y oligospermia. En raras ocasiones, el tejido de reposo suprarrenal puede producir suficiente cortisol para producir niveles normales o incluso causar recurrencia del síndrome de Cushing.
• El tumor también puede causar diplopía y lesiones en los nervios craneales al comprometer los nervios oculomotor, troclear y abducente y también la rama oftálmica del trigémino. Los síntomas o signos visuales dependen del lugar donde se presiona el tumor.

Examen

• En niños y adolescentes, anote la altura y el peso.
• La hiperpigmentación suele ser obvia. Una línea negra es a menudo aparente. Esta es una línea oscura desde el pubis hasta el ombligo. Las cicatrices y areolas están pigmentadas y, al igual que con la enfermedad de Addison, la pigmentación es más marcada en los pliegues de las manos. Algunos pacientes desarrollan hiperpigmentación después de una adrenalectomía bilateral, pero no desarrollan el síndrome de Nelson en toda regla.
• En los adolescentes puede haber características de retraso en la pubertad.
• Revise los movimientos de los ojos, ya que los músculos oculares externos se verán afectados si los nervios craneales III, IV o VI están comprometidos. El daño a la división oftálmica del nervio trigémino perjudicará la sensación sobre la frente y quizás el reflejo corneal.
• Revise el fundi, incluida la búsqueda de edema papilar.

Exploraciones complementarias

El diagnóstico del síndrome de Nelson depende del aumento de los niveles de ACTH en presencia de un tumor hipofisario en expansión después de la ADT. El hecho de que la hiperpigmentación tenga que estar presente o no es controvertido.

• La ACTH estará muy elevada. El punto de corte es controvertido, pero se ha propuesto un nivel de >500 ng/L más elevaciones progresivas de ACTH. La ACTH debe medirse a las 8 de la mañana antes de la administración rutinaria de esteroides. Un estudio encontró que una concentración plasmática de ACTH por encima de 154 pmol/L ocurrió solo en los sujetos con síndrome de Nelson. La respuesta de la ACTH a la CRH también es mejorada, pero esto no es necesario para el diagnóstico.
• IRM o TC para identificar una masa hipofisaria en expansión en comparación con la exploración previa a la cirugía de ATR. La RMN es útil, tanto para la detección como para monitorear la progresión de un microadenoma. Sin embargo, se requiere experiencia en la interpretación, que en la actualidad sigue siendo subjetiva.
• Los niveles de tiroxina pueden ser bajos y la hormona estimulante de la tiroides (TSH) también será baja.
• Las gonadotrofinas y las hormonas sexuales pueden ser bajas. En los niños, se debe medir la hormona del crecimiento.
• La prolactina puede estar elevada, pero no tan alta como en un tumor productor de prolactina.
• Se requiere perimetría formal para los campos visuales.

diagnóstico Diferencial

• hipoplasia Suprarrenal.
• Insuficiencia suprarrenal.
• Hiperplasia suprarrenal congénita.
• Craneofaringioma.
• Síndrome de Cushing, incluida la terapia con glucocorticoides exógenos.Hipopituitarismo.
• Otras causas de pigmentación de la piel, por ejemplo, ictericia (también afecta a las esclerosas) y hemocromatosis (de color bronce, puede estar asociada con hepatomegalia y posiblemente esplenomegalia).

Manejo

La resección por SST del tumor hipofisario debe ser el tratamiento de primera línea, especialmente si hay compresión del aparato óptico. Las tasas de éxito reportadas varían de 10-70%; es más exitoso cuanto más pequeño es el tumor en el momento de la cirugía. La mortalidad total es del 5%. La morbilidad es alta: el 69% desarrolla panhipopituitarismo; el 5% adquiere parálisis del nervio craneal; El 15% tiene una fuga de LCR y el 8% desarrolla meningitis. Si la extirpación es incompleta o si hay invasión, la irradiación adyuvante reduce la tasa de recurrencia y mejora el pronóstico. Se requiere una evaluación a largo plazo de la función hipofisaria con terapia de reemplazo hormonal, según sea necesario. También se debe controlar la presión arterial.

La radioterapia puede ser la opción preferida para un adenoma invasivo que muestra progresión. La radioterapia de haz externo fraccionado o la radiocirugía estereotáctica pueden utilizarse en función del tamaño y la ubicación del tumor. Las técnicas modernas con aceleradores lineales de alta potencia causan menos dispersión de radiación y, por lo tanto, menos daños colaterales. La radioterapia se asocia con problemas graves a largo plazo, como dificultades de aprendizaje y memoria, daño visual y riesgo de tumores secundarios.

Los estudios que evalúan la radiocirugía estereotáctica en forma de cirugía con bisturí de rayos gamma han sido contradictorios y su papel aún no está claro.El tratamiento utiliza protones focalizados en lugar de fotones (rayos X) y ha logrado una curación en algunos pacientes en los que la cirugía no ha tenido éxito.El panhipopituitarismo y las parálisis de los nervios craneales son complicaciones reconocidas.

Las terapias médicas generalmente no han demostrado ser efectivas. Sin embargo, los informes de casos han demostrado que la cabergolina (un antagonista de los receptores de dopamina) induce la remisión con éxito en el síndrome de Nelson con disminución de los niveles de ACTH y resolución del microadenoma o macroadenoma.Se requieren más estudios.

La temozolomida es un alquilante utilizado en el tratamiento de melanomas malignos y tumores cerebrales primarios. Un estudio informó el uso exitoso de temozolomida en el síndrome de Nelson después del fracaso del tratamiento con cirugía y radiocirugía con bisturí de rayos gamma.Existen razones teóricas por las que la octreotida (un análogo de la somatostatina administrado por vía parenteral), las glitazonas y el valproato de sodio pueden ser eficaces para reducir la secreción de ACTH, pero no hay pruebas en humanos de su eficacia.

Pronóstico

El pronóstico es bueno, siempre que haya un reconocimiento temprano. La coordinación entre cirujanos y radioterapeutas es importante. El cuidado posterior postoperatorio, con un monitoreo adecuado a largo plazo y reemplazo de hormonas, es vital. También se debe controlar la presión arterial.

Prevención

• Se dice que la adrenalectomía bilateral conlleva un riesgo aceptable, pero el seguimiento debe incluir el conocimiento del síndrome de Nelson. Se recomienda la monitorización de los niveles de ACTH y de la RM hipofisaria 3-6 meses después de la cirugía y, posteriormente, de forma regular.
• La irradiación hipofisaria de rutina después de la adrenalectomía bilateral ya no se recomienda debido a los riesgos.Sin embargo, la radioterapia neoadyuvante puede retrasar y posiblemente prevenir el síndrome de Nelson en aquellos pacientes con tumor hipofisario residual en el momento de la adrenalectomía, aunque la radiocirugía puede convertirse en una alternativa más segura.

El desarrollo de la tecnología de medición de volumen de RM en 3D asistida por computadora promete una monitorización más precisa y objetiva de los pacientes para que el síndrome de Nelson pueda diagnosticarse lo antes posible. Los estudios in vitro basados en células, que analizan varias funciones neurorreceptoras, son necesarios para dilucidar qué subgrupo de pacientes tiene más probabilidades de desarrollar el síndrome de Nelson, y para ayudar en el desarrollo de nuevas terapias médicas para esta afección rara, pero compleja y mal entendida.