Articles

Nuevos inhibidores de P2Y12: ¿Cómo elige el Cardiólogo Intervencionista?

La terapia antiagregante plaquetaria dual sigue siendo la piedra angular del tratamiento médico de los pacientes con síndrome coronario agudo (SCA). En los pacientes con SCA que reciben un stent coronario, la combinación de aspirina y un inhibidor de P2Y12 reduce las tasas de trombosis del stent y de eventos cardiovasculares adversos mayores. Dadas las limitaciones bien conocidas de clopidogrel con efectos antiagregantes plaquetarios variables y un inicio de acción retardado, se han desarrollado nuevos inhibidores del P2Y12 (Tabla). En ensayos clínicos controlados aleatorizados, prasugrel y ticagrelor reducen las tasas de acontecimientos adversos cardiovasculares mayores en comparación con clopidogrel, aunque ambos fármacos se asocian con un aumento de las complicaciones hemorrágicas.1, 2 A pesar de los claros beneficios de estos fármacos en ensayos clínicos controlados aleatorizados y metanálisis, el uso contemporáneo en la práctica clínica parece ser bajo.3 Los factores relacionados con la decisión de seleccionar un inhibidor del P2Y12 en particular para el tratamiento de los pacientes con SCA son complejos, multifactoriales y mal descritos.

Tabla 1. Comparación de los Inhibidores P2Y12, que Actualmente están Aprobados para Uso Clínico

Inhibidor del Receptor P2Y12 Mecanismo de Acción el Tiempo para el Pico de Actividad Dosis de Carga Dosis de Mantenimiento, Ruta Indicationsa
Clopidogrel Thienopyridine que inhibe de forma irreversible el receptor P2Y12 2-6 horas 300-600 mgb de 75 mg al día, vía oral ACS pacientes manejados médicamente y aquellos sometidos a PCI; los pacientes con STEMI; los pacientes con MI reciente, accidente cerebrovascular reciente, o establecido enfermedad vascular periférica
Prasugrel Thienopyridine que inhibe de forma irreversible el receptor P2Y12 de 30 minutos a 4 horas 60 mg los 10 mg diarios,cilap pacientes con SCA sometidos a icp
Ticagrelor Nonthienopyridine reversible de acción directa inhibidor de la ATP receptor P2Y12 de 30 minutos a 2 horas 180 mg 90 mg dos veces al día, oral ACS pacientes manejados médicamente y aquellos sometidos a PCI
Cangrelor Nonthenopyridine ATP analógica que de forma reversible los inhibidores del receptor P2Y12 2-30 minutos Ninguno 4 µg/kg/min, infusión intravenosa Adjunto a ICP en pacientes que no han sido tratados con un inhibidor de P2Y12 y que no han recibido un inhibidor de glucoproteína IIB/IIIA

SCA indica síndrome coronario agudo; ATP, trifosfato de adenosina; IM, miocardio infarto; ICP: intervención coronaria percutánea; IAMCEST: infarto de miocardio con elevación del segmento ST.

Indicaciones basadas en la aprobación actual de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.

En ensayos clínicos se han utilizado dosis de hinchazón de hasta 1200 mg.

Se puede utilizar una dosis diaria de mantenimiento de 5 mg en pacientes con peso corporal < 60 kg.

En este número de la Revista, Vora et al estudiaron a 11.969 pacientes incluidos en el estudio Treatment With ADP Receptor Inhibitors: Longitudinal Assessment of Treatment Patterns and Events After Acute Coronary Syndrome (TRANSLATE‐ACS) para explorar cómo se selecciona la terapia antiagregante plaquetaria para pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP).4 TRANSLATE-ACS es un registro contemporáneo bien descrito de pacientes con SCA tratados en > 200 hospitales de los Estados Unidos.5 Prasugrel se utilizó en el 26% de los pacientes, y estos pacientes tendieron a ser más jóvenes, con menos probabilidades de ser mujeres y con más probabilidades de tener un seguro privado que los pacientes tratados con clopidogrel. Los factores asociados con el uso de prasugrel fueron el shock cardiogénico, el implante de stent liberador de fármaco y la presentación con un infarto de miocardio con elevación del segmento ST. Para explorar la importancia relativa de la isquemia o la mortalidad y las hemorragias al seleccionar un inhibidor del P2Y12, se clasificó a los pacientes con puntuaciones altas o bajas de mortalidad y riesgo hemorrágico en los resultados de Tratamiento e Intervención Coronarios Agudos (ACTION). El mayor uso de prasugrel se observó en pacientes con una puntuación hemorrágica baja y una puntuación de mortalidad baja. Estos hallazgos sugieren que los médicos pueden percibir el riesgo de sangrado como un factor más importante en comparación con el riesgo de isquemia o mortalidad al seleccionar un inhibidor de P2Y12. El estudio actual y otros muestran claramente la dificultad que enfrentan los médicos al sopesar los beneficios y riesgos de la terapia antiagregante plaquetaria. Los beneficios de la terapia antiagregante plaquetaria mejorada con una reducción del riesgo isquémico se producen a costa de un aumento de los episodios hemorrágicos. Los resultados del análisis actual se aplican únicamente a pacientes con IM agudo sometidos a ICP. Es probable que la selección de un inhibidor específico del P2Y12 en pacientes con SCA que reciben terapia médica sola sin ICP sea aún más compleja. Los autores describieron claramente las limitaciones del análisis actual, incluida la incapacidad de contabilizar a los cofundadores no medidos en esta cohorte de registro, la falta de justificaciones notificadas por los proveedores para la selección de inhibidores de P2Y12 y la capacidad limitada de los modelos de riesgo aplicados para evaluar con precisión la mortalidad y el riesgo de sangrado. Además, otros factores pueden ser difíciles y / o imposibles de estudiar y también pueden afectar la selección de un inhibidor de P2Y12 en particular. La participación en ensayos clínicos que evalúan nuevos medicamentos a menudo mejora la capacidad de un médico para adoptar agentes más nuevos en la práctica clínica de rutina después de la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés). Aunque todos los hospitales que participaron en el estudio TRANSLATE‐ACS fueron aprobados para el uso de prasugrel en pacientes hospitalizados, a menudo existen barreras significativas para la aprobación y recepción ambulatoria a largo plazo de prasugrel; el conocimiento médico de esta dificultad podría desalentar la selección inicial de este fármaco. Aunque se excluyó un pequeño número de pacientes que iniciaron con >1 inhibidor de P2Y12, y no se proporcionó información sobre los pacientes que cambiaron entre diferentes inhibidores de P2Y12, lo que puede ocurrir con frecuencia en la práctica clínica.6, 7 Aunque estos resultados son contemporáneos, los pacientes se inscribieron hasta octubre de 2012; el ticagrelor recibió la aprobación de la FDA en 2011 y, por lo tanto, no se adoptó ampliamente durante el período del estudio. Un inhibidor intravenoso de P2Y12 (cangrelor) también ha recibido recientemente la aprobación de la FDA. El papel de estos 2 agentes adicionales en la práctica contemporánea sigue sin estar claro.

Varios otros investigadores han explorado cuestiones similares con respecto a la selección contemporánea de la terapia antiagregante plaquetaria.8, 9 Utilizando un registro prospectivo nacional en el país de Israel, Beigel et al estudiaron a 1.093 pacientes con IM agudo sometidos a ICP en 25 hospitales que fueron dados de alta con un inhibidor de P2Y12 durante marzo y abril de 2013.8 Es importante destacar que, desde 2012 hasta la actualidad en Israel, los 3 inhibidores de P2Y12 (clopidogrel, ticagrelor y prasugrel) estaban disponibles de manera uniforme con un coste similar para los pacientes con IM agudo sometidos a ICP. Los autores encontraron que el 35% recibió clopidogrel, el 43% recibió prasugrel y el 22% recibió ticagrelor. Los predictores del uso de clopidogrel fueron la edad avanzada, la insuficiencia renal crónica y el ictus, y la presentación con IM sin elevación del segmento ST. En particular, los pacientes dados de alta con ticagrelor tuvieron la tasa más alta de cruce a otro inhibidor de P2Y12. Sandhu et al evaluaron 44 hospitales de todo el estado de Michigan que participaban en un registro multicéntrico prospectivo que incluía >55 000 pacientes sometidos a ICP de 2010 a 20119.En general, al 17% de los pacientes se les prescribió prasugrel al alta hospitalaria, y las tasas de uso de prasugrel aumentaron de 8,4 a 22,5% a lo largo del período de estudio. Aunque la principal indicación para el uso de prasugrel fue angina inestable o IM sin elevación del segmento ST, ≈33% de los pacientes recibieron prasugrel para indicaciones distintas del SCA. Quizás el hallazgo más importante de este estudio fue que el prasugrel se utilizó en el 34% de los pacientes con SCA con una contraindicación documentada (antecedentes de ictus o accidente isquémico transitorio, edad >75 años y peso corporal <60 kg). La selección de nuevos inhibidores del P2Y12 puede ser aún más compleja en los países europeos.10, 11 Indirectamente relacionado con la discusión actual sobre indicaciones coronarias, el uso de inhibidores de P2Y12 en pacientes sometidos a intervención endovascular parece ser aún más variable, con menos datos de la práctica clínica contemporánea.12 Una publicación reciente que utiliza datos de los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid encontró que solo se usó un inhibidor de P2Y12 en el 81% de los pacientes sometidos a un procedimiento endovascular.13 La especialidad del médico y el entorno clínico en el que se realizó el procedimiento (paciente hospitalizado, ambulatorio u consultorio) se relacionaron fuertemente con el uso de inhibidores del P2Y12. En este estudio en particular, todos los inhibidores actuales del P2Y12 se incluyeron como una sola categoría, de modo que no se pudo evaluar el uso relativo de un agente en particular.

Los estudios adicionales deben continuar explorando las razones para la selección de inhibidores específicos del P2Y12 en intervenciones coronarias y endovasculares. Dirigirse a los pacientes con mayor riesgo de episodios isquémicos, con un riesgo aceptable de hemorragia, debería permitir el uso más eficaz y seguro de los nuevos inhibidores del P2Y12.

Divulgaciones

El Dr. Shavelle recibe apoyo de investigación de St. Jude Medical Inc., Abbott Vascular Inc., Abiomed Inc. y los Institutos Nacionales de Salud; el Dr. Shavelle ha servido como consultor pagado para St Jude Medical Inc.

Notas a pie de página

* Correspondencia a: David M. Shavelle, MD, FACC, FSCAI, División de Medicina Cardiovascular, Escuela de Medicina Keck, Calle San Pablo 1510, Suite 322, Los Ángeles, CA 90033. E-mail: edu

Las opiniones expresadas en este artículo no son necesariamente las de los editores o de la American Heart Association.

  • 1 Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, Neumann FJ, Ardissino D, De Servi S, Murphy SA, Riesmeyer J, Weerakkody G, Gibson CM, Antman EM; TRITON‐TIMI 38 Investigators. Prasugrel frente a clopidogrel en pacientes con síndromes coronarios agudos. N Engl J Med. 2007; 357:2001–2015.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 2 Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, Horrow J, Husted S, James S, Katus H, Mahaffey KW, Scirica BM, Skene A, Steg PG, Storey RF, Harrington RA; PLATO Investigators, Freij A, Thorsén M. Ticagrelor versus clopidogrel en pacientes con síndromes coronarios agudos. N Engl J Med. 2009; 361:1045–1057.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 3 Gan XD, Wei BZ, Fang D, Fang Q, Li KY, Ding SL, Peng S, Wan J. Análisis de eficacia y seguridad de los nuevos inhibidores del P2Y12 frente a clopidogrel en pacientes con intervención coronaria percutánea: un metanálisis. Curr Med Res Opin. 2015; 31:2313–2323.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 4 Vora AN, Peterson ED, McCoy LA, Effron MB, Anstrom KJ, Faries DE, Zettler ME, Fonarow GC, Baker BA, Stone GW, Wang TY. Factores asociados con la selección inicial de prasugrel versus clopidogrel para pacientes con infarto agudo de miocardio sometidos a intervención coronaria percutánea: perspectivas del tratamiento con inhibidores del receptor de ADP: evaluación longitudinal de los patrones y eventos de tratamiento después del estudio del síndrome coronario agudo (TRANSLATE‐SCA). J Am Heart Assoc. 2016; 5: e003946 doi: 10.1161 / JAHA.116.003946.LinkGoogle Scholar
  • 5 Chin CT, Wang TY, Anstrom KJ, Zhu B, Maa JF, Messenger JC, Ryan KA, Davidson-Ray L, Zettler M, Effron MB, Mark DB, Peterson ED. Tratamiento con inhibidores del receptor de adenosina difosfato‐evaluación longitudinal de patrones de tratamiento y eventos después del síndrome coronario agudo (TRANSLATE‐ACS) diseño del estudio: expandiendo el paradigma de la investigación observacional longitudinal. Am Heart J. 2011; 162:844–851.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 6 De Luca L, Capranzano P, Patti G, Parodi G. Conmutación de inhibidores del receptor plaquetario P2Y12 en pacientes con síndromes coronarios agudos sometidos a intervención coronaria percutánea: revisión de la literatura y consideraciones prácticas. Am Heart J. 2016; 176: 44-52.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 7 Rollini F, Franchi F, Angiolillo DJ. Cambio de inhibidores del receptor P2Y12 en pacientes con enfermedad arterial coronaria. Nat Rev Cardiol. 2016; 13:11–27.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 8 Beigel R, Iakobishvili Z, Shlomo N, Segev A, Witberg G, Zahger D, Atar S, Alcalai R, Kapeliovich M, Gottlieb S, Goldenberg I, Asher E, Matetzky S. Uso en el mundo real de nuevos inhibidores de P2Y12 en pacientes con infarto agudo de miocardio: una paradoja del tratamiento. Cardiología. 2016; 136:21–28.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 9 Sandhu A, Seth M, Dixon S, Share D, Wohns D, Lalonde T, Moscucci M, Riba AL, Grossman M, Gurm HS. Uso contemporáneo de prasugrel en la práctica clínica: perspectivas del Consorcio Cardiovascular Blue Cross Blue Shield de Michigan. Resultados Cualitativos del Circ Cardiovasc. 2013; 6:293–298.LinkGoogle Scholar
  • 10 Zeymer U, Widimsky P, Danchin N, Lettino M, Bardaji A, Barrabes JA, Cequier A, Claeys MJ, De Luca L, Dörler J, Erlinge D, Erne P, Goldstein P, Koul SM, Lemesle G, Lüscher TF, Matter CM, Montalescot G, Radovanovic D, Sendón JL, Tousek P, Weidinger F, Weston CF, Zaman A, Andell P, Li J, Jukema JW; PIRAEUS group. Inhibidores del receptor P2Y12 en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST en el mundo real: uso, selección de pacientes y resultados de registros europeos contemporáneos. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2016; 2:229–243.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 11 Danchin N, Lettino M, Zeymer U, Widimsky P, Bardaji A, Barrabes JA, Cequier A, Claeys MJ, De Luca L, Dörler J, Erlinge D, Erne P, Goldstein P, Koul SM, Lemesle G, Lüscher TF, Matter CM, Montalescot G, Radovanovic D, Lopez Sendón J, Tousek P, Weidinger F, Weston CF, Zaman A, Andell P, Li J, Jukema JW; PIRAEUS group. Uso, selección de pacientes y resultados del tratamiento con inhibidores del receptor P2Y12 en pacientes con IAMCEST según registros europeos contemporáneos. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2016; 2:152–167.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 12 Subherwal S, Patel MR, Kober L, Peterson ED, Jones WS, Gislason GH, Berger J, Torp-Pedersen C, Fosbol EL. Oportunidades perdidas: a pesar de la mejora en el uso de medicamentos cardioprotectores entre los pacientes con enfermedad arterial periférica de las extremidades inferiores, persiste la infrautilización. Circulación. 2012; 126:1345–1354.LinkGoogle Scholar
  • 13 Jones WS, Mi X, Qualls LG, Turley RS, Vemulapalli S, Peterson ED, Patel MR, Curtis LH. Variación significativa en el uso de inhibidores de P2Y12 después de una intervención vascular periférica en beneficiarios de Medicare. Am Heart J. 2016; 179:10-18.Escuela CrossrefMedlineGoogle