¿Este paciente tiene ocronosis?

La ocronosis alcaptonúrica es la manifestación sistémica del ácido homogentísico acumulado debido a un raro trastorno autosómico recesivo que involucra el metabolismo de fenilalanina y tirosina a fumarato y acetoacetato. El defecto es una mutación de pérdida de función asignada al cromosoma 3q2, que resulta en la deficiencia de la enzima homogentisato 1,2-dioxigenasa.

Esto conduce a una acumulación anormal del ácido homogentísico intermedio en el cuerpo y a una mayor excreción urinaria de este producto. La artritis asociada con esta afección se llama ocronosis debido al color oscuro del pigmento que se deposita en el cartílago que se asemeja a la okra vegetal.

Síntomas iniciales

Los síntomas iniciales, que pueden ocurrir desde la infancia, incluyen la decoloración negra característica de la orina debido a la oxidación del ácido homogentísico que ocurre después de que la orina ha estado de pie.

Las complicaciones sistémicas a menudo son evidentes en la tercera a cuarta década de vida, debido a la deposición selectiva de pigmentos ocronóticos en los tejidos conectivos. Los tipos de tejidos que comúnmente causan enfermedades reumatológicas incluyen el cartílago hialino, los tendones, los ligamentos y los músculos.

Dolor de espalda

El dolor de espalda es a menudo el primer signo de compromiso sistémico. A menudo se describe como un dolor sordo y doloroso con rigidez. Puede ocurrir a partir de los 20-30 años de edad. El dolor agudo repentino y severo también puede ser el síntoma inicial, aunque mucho menos frecuente, que ocurre a partir de una ruptura del núcleo pulposo.

La postura puede verse afectada por deposición debido a cifosis torácica. Puede ocurrir pérdida de lordosis lumbar, disminución de la movilidad espinal y pérdida de la altura total. La columna cervical y las articulaciones de la sínfisis púbica también pueden verse afectadas. Las articulaciones sacroilíacas y apofisarias no se ven afectadas.

La prueba de Schober a menudo es positiva, lo que refleja la pérdida de movilidad lumbar. La rigidez matutina significativa no es un componente de la presentación. La expansión torácica y la función respiratoria pueden verse afectadas. La osteoporosis y la osteopenia se encuentran comúnmente en esta población, así como en fracturas.

Artropatía ocronótica

La artropatía ocronótica es una manifestación de alcaptonuria de larga data. Los sitios de artritis periférica siguen al dolor de espalda, y principalmente incluyen articulaciones grandes, a menudo preservando las articulaciones pequeñas. Los síntomas artríticos iniciales incluyen dolor, rigidez y un rango de movimiento limitado, lo que favorece una posición flexionada. Los síntomas pueden ser agudos, con derrames articulares y sinovitis o insidiosos, con dolor al soportar el peso.

Los hallazgos del examen físico incluyen crepitancia, pérdida del rango de movimiento, sinovitis y sensibilidad en la línea articular. Con una provocación mínima, pueden producirse derrames articulares y bursales, así como desgarros de ligamentos.

Enfermedad por deposición de pirofosfato de calcio

La enfermedad por deposición de pirofosfato de calcio coexiste con frecuencia con artritis ocronótica.

Otros sitios de deposición de pigmentos

Los sitios no articulares comunes de deposición incluyen: cartílago hialino en el tracto respiratorio (incluyendo nasal, laríngeo, traqueal y bronquial), endocardio del corazón, válvulas cardíacas (base y anuli de las válvulas aórtica y mitral), paredes de las arterias, esclerótica y piel.

La obstrucción genitourinaria puede ocurrir a partir de cálculos ocrónicos en el riñón y se pueden desarrollar cálculos prostáticos. Los primeros signos visuales de la enfermedad incluyen pigmentación oscura del pabellón auricular, hélice, antihelix, concha y ala nasal, así como decoloración de la esclerótica de color marrón grisáceo.

Diagnósticos diferenciales

Los diagnósticos diferenciales incluyen:

• Ocronosis extrínseca, un proceso de enfermedad no hereditario debido a medicamentos, más comúnmente con hidroxiquinona, y productos que contienen resorcinol, fenol mercurio y ácido pícrico.

• Osteoartritis que puede tener hallazgos de exámenes físicos, síntomas y cambios radiográficos similares.

• Artritis reumatoide durante presentaciones agudas, aunque las articulaciones pequeñas a menudo no se ven afectadas.

• La enfermedad por deposición de pirofosfato de calcio y otras enfermedades cristalinas pueden imitar la ocronosis con exacerbaciones periódicas.

• Otras causas secundarias de osteoartritis como la hemocromatosis.

• La espondilitis anquilosante se presenta de manera similar con pérdida de movilidad espinal, daño a la columna vertebral y a las articulaciones grandes, pero la ocronosis difiere al preservar la articulación sacroilíaca.

Las imágenes ayudarán en la diferenciación.

¿Qué pruebas realizar?

El diagnóstico clínico se sugiere por hallazgos de artritis degenerativa temprana, pigmentación anormal de la piel que a menudo involucra el oído y la orina que se vuelve negra al ponerse de pie.

El primer paso en el diagnóstico es evaluar la excreción urinaria de ácido homogentísico (normal < 0,01 mmol/mmol de creatinina). Esto se puede identificar inicialmente mediante el análisis de ácido orgánico en orina, agregando hidróxido de sodio a una muestra de orina para facilitar la oxidación. El diagnóstico se puede confirmar mediante espectrometría de masas y/o cromatografía de gases para la elevación del ácido homogentísico > 100 veces normal en orina. La medición y cuantificación del ácido homogentísico en plasma (indetectable en sujetos normales) es otra opción, pero no se han establecido estándares de prueba.

La evaluación genética incluye pruebas para la mutación de HGO (en el cromosoma 3q) realizadas mediante la técnica de reacción en cadena de la polimerasa. El número de acceso de GenBank para el ADN complementario de HGO es AF045167 y la secuencia de proteínas es AA02698.

Imágenes

Con el avance y la frecuencia de la RMN, la TC y la ecografía, se han identificado presentaciones más tempranas y una mayor diversidad de compromiso. La RMN se recomienda para enfermedades tempranas sospechosas de tendinopatía, desgarros ligamentosos y afectación muscular.

Enfermedad de la columna vertebral

La radiografía de columna es el estándar de oro para la evaluación de la afectación de la espalda. La calcificación de múltiples discos intervertebrales es el hallazgo distintivo en la ocronosis. La enfermedad a menudo afecta la columna lumbar inicialmente. La característica más temprana vista es un fenómeno de disco de vacío con estrechamiento del espacio intervertebral del disco. Los cambios posteriores incluyen osificación del disco, osteofitosis, pérdida de altura del disco con un eventual colapso y fusión de vértebras adyacentes. La calcificación del disco intervertebral puede ayudar a diferenciarlo de otras formas de enfermedad de espalda.

No se producen cambios observados en la espondilosis anquilosante, como calcificación de los ligamentos intervertebrales, sindesmofitas, erosiones y sacroilitis.

La resonancia magnética de la columna vertebral puede revelar múltiples niveles de prolapso de disco y una señal baja uniformemente prominente en imágenes ponderadas en T2 que concuerdan con la desecación generalizada del disco.

Enfermedad de las articulaciones periféricas

Las radiografías son el primer paso en la evaluación de la artritis periférica. Los hallazgos a menudo se asemejan a la osteoartritis. Los hallazgos incluyen estrechamiento del espacio articular y esclerosis subcondral. En particular, los osteofitos se ven con menos frecuencia y esto ayuda a distinguir entre la osteoartritis. En casos avanzados, se pueden producir erosiones de espesor completo del cartílago articular al hueso subcondral. La afectación de los hombros y las caderas es más grave, y se observan cuerpos osteocondrales.

La enfermedad a menudo evita las pequeñas articulaciones radiográficamente, diferenciándolas de la artritis reumatoide. Puede ocurrir calcificación y osificación tendinosa.

Salud ósea

Se recomienda la densitometría ósea y se debe prestar especial atención a que la calcificación lumbar elevará falsamente la densidad mineral ósea. Puede ser beneficioso centrarse en la densidad en la cadera en su lugar o solicitar densitometría ósea adicional de una extremidad, como la muñeca.

Manifestaciones de órganos

El ecocardiograma y la TC / RM cardíaca caracterizan aún más los defectos valvulares y la calcificación coronaria. El ultrasonido se utiliza para evaluar cálculos renales y calcificaciones prostáticas.

Biopsia

la Biopsia no es necesaria para el diagnóstico. En casos atípicos, los hallazgos artroscópicos compatibles con el diagnóstico incluyen hipertrofia sinovial generalizada, decoloración marrón-negra del cartílago articular y meniscos y degeneración generalizada del cartílago. Se enviarán muestras para su examen histológico.

¿Cómo se debe tratar a los pacientes con ocronosis?

Manejo no farmacoterapéutico

El manejo de la artropatía ocrónica es similar al de la osteoartritis con el objetivo de reducir el dolor, mantener la movilidad y minimizar la discapacidad. Comience con intervenciones no farmacológicas que reduzcan el estrés en las articulaciones afectadas. Esto a menudo requiere terapia física, ocupacional y nutricional. Para intervenciones que mejoren la mecánica corporal, se recomienda la pérdida de peso y evitar la carga prolongada de la articulación afectada.

La intervención ortopédica es común, incluida la artroscopia para extirpar el cuerpo suelto y reemplazar las articulaciones protésicas. Ambos indicados para síntomas avanzados y, a menudo, se requerirán múltiples reemplazos articulares. Se utilizan implantes cementados y sin cemento. Las rupturas de tendones se pueden reparar.

Manejo farmacoterapéutico

Las intervenciones farmacológicas incluyen analgésicos y AINES. Actualmente no hay medicamentos que alteren la progresión de la enfermedad.

La osteoporosis y la osteopenia son más prevalentes en la ocronosis en comparación con la población general y deben evaluarse con frecuencia. Los estudios han demostrado que esta población tiene tasas más altas de recambio óseo. El tratamiento con bisfosfonatos en ensayos limitados no ha demostrado ser eficaz. La evaluación y el tratamiento de las causas secundarias deben llevarse a cabo cuando proceda.

El tratamiento para disminuir la producción de ácido homogentísico es limitado. Se ha demostrado que la nitisinona, un inhibidor de la dioxigenasa del ácido 4-hidroxifenilpirúvico, la enzima que convierte el ácido 4-hidroxifnilpirúvico en ácido homogentísico, disminuye significativamente la excreción urinaria de ácido homogentísico. Los estudios que confirman la eficacia en la ocronosis no han sido positivos, ya que los efectos secundarios han impedido su uso. Es necesaria una evaluación adicional con respecto a la dosificación a largo plazo, la eficacia y los efectos secundarios, incluidos los oculares, dermatológicos y neurológicos.

Se han estudiado restricciones dietéticas que incluyen bajo contenido de proteínas, fenilalanina y tirosina, pero ninguna ha demostrado ser beneficiosa para reducir la producción de ácido homogentísico.

¿Qué sucede con los pacientes con ocronosis?

Epidemiología y fisiopatología

Se ha notificado que la incidencia de alcaptonuria es tan común como de 1:250.000 a 1:1.000.000 de personas, más común en áreas de alta consanguinidad. La enfermedad afecta por igual a hombres y mujeres. La esperanza de vida es normal, pero la morbilidad es significativa. Tiene un patrón de herencia autosómica recesiva asignado al cromosoma 3q2. Hay un amplio espectro de mutaciones de HGO identificadas que conducen al desarrollo de la enfermedad. Se han encontrado más de 40 mutaciones que involucran a 106 de 114 alelos en este gen.

Las alteraciones de la vía de degradación de la tirosina, que en última instancia incluye la conversión de fenilalanina en succinilacetona, siendo el tercer intermedio el ácido homogentísico (metabolizado por el riñón y el hígado), son responsables de la sincronía. Las mutaciones genéticas descritas anteriormente pueden resultar en una mutación de pérdida de función con deficiencia de homogentisato 1,2 dioxigenasa que detiene la vía de degradación, lo que conduce a un ácido homogentísico anormalmente elevado en el cuerpo.

Teorías sobre fisiopatología

No se ha dilucidado por qué mecanismo exacto la elevación del ácido homogentísico conduce a la formación de pigmentos, la deposición de tejidos y la posterior enfermedad sincrónica. Las teorías sobre la fisiopatología de la enfermedad articular incluyen:

• El ácido homogentísico es un irritante químico o que puede alterar la estructura y la señalización bioquímica.

• El ácido homogentísico se oxida al subproducto acetato de benzoquinona a través de la polifenol oxidasa del ácido homogentísico. El acetato de benzoquinona puede formar enlaces al tejido conectivo alterando la reticulación, creando así daño tisular.

• La oxidación del ácido homogentísico conduce a la formación de radicales libres que pueden provocar inflamación.

• Se ha observado una disminución de la actividad de la lisil hidroxilasa, una enzima del cartílago necesaria para la reticulación, pero se desconoce su función y mecanismo.

Además, se sabe que la acumulación de ácido homogentísico está inversamente relacionada con la función renal, y este es un factor exacerbante.

Deposición de pigmento

La deposición de pigmento en el tejido causa artropatía, principalmente en las articulaciones grandes, incluidas las rodillas, las caderas y los hombros. Las articulaciones pequeñas en los individuos afectados tienen evidencia patológica de deposición de pigmentos, pero la participación clínica en las manos, muñecas o pies es menos común. A medida que la deposición ocurre en el cartílago articular, se vuelve débil, quebradizo y puede romperse, fragmentarse o romperse.

Estas piezas pueden incrustarse en sinovio, lo que incita a una sinovitis inflamatoria inespecífica caracterizada por inflamación crónica, degeneración y osteoartritis. Los» fragmentos » a menudo son visibles en muestras sinoviales y la deposición masiva da lugar a sinovio hipertrófico negro. El cartílago articular en las articulaciones sinoviales, incluidas la cadera y la rodilla, puede volverse negro y extremadamente quebradizo. Los tendones y los músculos se engrosarán, se desgarrarán y se romperán debido al pigmento ocronótico depositado dentro de los tejidos y en las estructuras adyacentes.

Microscópicamente, la característica diagnóstica de la ocronosis en el sinovio es la presencia de» fragmentos » de cartílago ocronótico. Bajo microscopía electrónica, este cartílago tiene gránulos unidos a la membrana de pigmento ocrónico denso de electrones en células de revestimiento sinovial y macrófagos. Los hallazgos adicionales incluyen fibrilación en la superficie articular después de la deposición de pigmentos.

El pigmento tiene una afinidad por los colágenos fibrilares que están rodeados por mucopolisacáridos, como se ve en el cartílago hialino de las articulaciones. El pigmento también se deposita en áreas de tejido conectivo degenerado. Se pueden ver infiltrados linfocíticos, condrometaplasia sinovial, hiperplasia de células de revestimiento sinovial y pólipos sinoviales.

Daño en la columna vertebral y los huesos

La columna vertebral es un sitio común de deposición que causa espondiloartropatía. Los discos intervertebrales acumularán pigmento y esto debilitará el cartílago circundante, lo que permitirá la hernia de disco. La fibrosis anular y el núcleo pulposo se vuelven ocronóticos y el núcleo pulposo puede osificarse o romperse. La formación de osteofitos vertebrales es común. Los discos intervertebrales se degenerarán y se puede producir anquilosis de cuerpos vertebrales adyacentes. La pérdida de la altura del disco es común.

El metabolismo óseo se altera en la ocronosis y se observa una pérdida ósea acelerada. La excreción urinaria de N-telopéptidos de colágeno tipo 1, un biomarcador de reabsorción, es comúnmente elevada. Además, el polímero formado a partir de ácido homogentísico oxidado puede contribuir al daño de la matriz ósea, la viabilidad de los osteocitos y el deterioro de la reticulación del colágeno.

Otros problemas significativos

El compromiso cardíaco a menudo ocurre más tarde, a partir de los 50 años, con depósitos de las válvulas aórtica y mitral, causando estenosis aórtica y calcificaciones de las arterias coronarias. Las manifestaciones cutáneas ocurren tanto en la dermis como en las glándulas sudoríparas. El sitio más común de decoloración son las pinnas de las orejas. A nivel mundial, la piel se vuelve gris a azul pizarra, a menudo más prominente en las áreas expuestas al sol y en las regiones donde están presentes las glándulas sudoríparas. Las complicaciones oculares incluyen la deposición de pigmentos en las estructuras externas del ojo, como la esclerótica, la córnea, la conjuntiva, las placas tarsales y los párpados. Esto no conduce a una discapacidad visual significativa.

El tracto genitourinario puede verse afectado con cálculos renales, menos frecuentes son los cálculos de la vejiga urinaria. La deposición prostática ocurre con la formación de cálculos.

La discapacidad a largo plazo de la ocronosis se debe principalmente a etiologías cardíacas y artríticas.

Consideraciones farmacológicas

Se necesita investigación futura en terapia genética o terapia exógena para reemplazar la enzima faltante, la oxidasa del ácido homogentísico.

¿Cómo utilizar la atención en equipo?

Consultas de especialidades

Las consultas de especialidades pueden incluir: cirugía ortopédica para reemplazos articulares, neurocirugía para enfermedad discal y posible fusión, cardiología, genética y asesoramiento genético, urología y oftalmología

Terapeutas

Terapia física y ocupacional para fortalecer, equilibrar y apoyar las actividades de la vida diaria.

¿Existen guías de práctica clínica para informar la toma de decisiones?

No.

¿Cuál es la evidencia?

Bayindir, P, Ovali, GY, Pabuscu, Y, Temiz, C, Duruoz, T. «Radiologic Features of Lumbar Spine in Ocronosis in Late Stages». Clin Rheumatol. vol. 25. 2006. p 588-590. (Un informe de caso que examina los hallazgos tardíos de la columna lumbar en la tomografía computarizada y la resonancia magnética en pacientes con ocronosis.)

Phornphutkul, C, Introne, WJ, Perry, MB, Bernardinini, I, Murphey, MD, Fitzpatrick, DL. «Natural History of alkaptonuria». N Engl J Med. vol. 347. p 2111-21. (Estudio de 58 pacientes con alcaptonuria para evaluar la afectación de órganos y articulaciones, los síntomas y el tratamiento. Además, revisa la vía de degradación de la tirosina y la base genética de la enfermedad.)

Zatkova, A, Chmelikova, A, Polakova, H, Ferakova, E, Kadasi, L. «Rapid detection methods for five HGO gene mutations causing alkaptonuria» (en inglés). Clin Genet. vol. 63. p 145-9. (Una revisión sobre métodos de pruebas genéticas y mutaciones en una población de alta prevalencia.)

Aliberti, G, Pulignano, I, Schiappoli, A, Minisola, S, Romagoli, E, Proietta, M. «Bone metabolism in ocronotic patients». J Int Med. vol. 254. p 296-300.

Aliberti, G, Pulignano, I, Pisani, D, March, RM, Del Porto, F, Proietta, M. «Tratamiento con bisfosfonatos en pacientes osteoporóticos sincrónicos». Clin Rheumatol. vol. 26. 2007. p 729-735. (Ambos exploran la fisiopatología y las barreras al tratamiento con bisfosfonatos en esta población.)

Keller, J, Macaulay, W, Nercessian, O, Jaffi, I. «New developments in ocronosis: review of the literature». Rheumatol Int. vol. 25. 2005. páginas 81-85. (Una revisión en profundidad de la genética, la fisiopatología y las opciones de tratamiento.)

Gaines, J. «The Pathology of Alkaptonuric Ocronosis». Hum Pathol. vol. 20. 1989. p 40-6. (Una visión general de los hallazgos patológicos de todos los sistemas de órganos afectados por la ocronosis basada en seis casos.)

Jenkins, J. «Errores congénitos del Metabolismo que afectan al tejido conectivo». Secretos de Reumatología. 2002. p 401-409. (Una revisión concisa de las manifestaciones articulares de la ocronosis.)

Suwannarat, P, O’Brien, K, Perry, MB, Sebring, N, Bernardini, I, Kaiser-Kupfer, MI. «Uso de nitisinona en pacientes con alcaptonuria». Metabolismo Clínico y Experimental. vol. 54. p 719-728. (Un pequeño estudio abierto que evaluó la seguridad y eficacia de la nitisinona durante un período de 3-4 meses. Podría usarse como base para estudios futuros, ya que mostró una mejora en los niveles urinarios de HGA y pocos efectos secundarios.)

O’Brien, WM. «Bioquímica patológica y aspectos clínicos de la alcaptonuria, ocronosis y ochronotic artropatía». Am J Med.. vol. 34. 1963. p 813-9. (Uno de los trabajos seminales sobre la ocronosis, comparando 163 casos de compromiso articular, inicio de síntomas, examen físico y hallazgos de rayos X.)

Schumacher, RH, Holdsworth, DE. «Artropatía Ocrónica. I. Estudios clinicopatológicos». Seminarios en Artritis y Reumatismo. vol. vol. 6. 1977. p 207-245. (Un trabajo seminal que revisa los síntomas y la patología de siete casos.)