ADVERTENCIAS

Incluidas como parte de la sección de PRECAUCIONES.

PRECAUCIONES

Empeoramiento clínico y Riesgo de suicidio

Los pacientes con trastorno depresivo mayor (MDD), tanto adultos como pediátricos, pueden experimentar un empeoramiento de su depresión y / o la aparición de ideas y comportamientos suicidas (suicidio) o cambios inusuales en el comportamiento, estén o no tomando medicamentos antidepresivos, y este riesgo puede persistir hasta que se produzca una remisión significativa. El suicidio es un riesgo conocido de depresión y de otros trastornos psiquiátricos, y estos trastornos en sí mismos son los predictores más fuertes de suicidio. Sin embargo, desde hace mucho tiempo existe la preocupación de que los antidepresivos puedan tener un papel en la inducción del deterioro de la depresión y la aparición de suicidios en ciertos pacientes durante las primeras fases del tratamiento. Los análisis conjuntos de ensayos a corto plazo controlados por placebo de medicamentos antidepresivos (ISRS y otros) mostraron que estos medicamentos aumentan el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas(suicidio) en niños, adolescentes y adultos jóvenes (de 18 a 24 años) con TDM y otros trastornos psiquiátricos. Los estudios a corto plazo no mostraron un aumento en el riesgo de suicidio con antidepresivos en comparación con placebo en resultados posteriores a los 24 años; hubo una reducción con antidepresivos en comparación con toplacebo en adultos de 65 años o más.

Los análisis agrupados de ensayos controlados con placebo en niños y adolescentes con MDD, trastorno obsesivo compulsivo (TOC) u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 24 ensayos a corto plazo de 9 fármacos antidepresivos en más de 4.400 pacientes. Los análisis agrupados de ensayos controlados por placebo en adultos con MDD u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 295 ensayos a corto plazo (duración media de 2 meses) de 11 fármacos antidepresivos en más de 77 000 pacientes. Hubo una variación considerable en el riesgo de suicidio entre los fármacos, pero una tendencia a un aumento en los pacientes jóvenes para casi todos los fármacos estudiados. Hubo diferencias en el riesgo absoluto de suicidio entre las diferentes indicaciones, con la mayor incidencia en la MDD. Las diferencias de riesgo (drogas vs placebo), sin embargo, fueron relativamente estables dentro de los estratos de edad y en todas las indicaciones. Estas diferencias de riesgo (diferencia fármaco-placebo en el número de casos de suicidio por 1.000 pacientes tratados) se presentan en la Tabla 1.

Table 1

Age Range	Drug-Placebo Difference in Number of Cases of Suicidality per 1,000 Patients Treated
	Increases Compared to Placebo
< 18	14 additional cases
18 – 24	5 additional cases
	Decreases Compared to Placebo
25 – 64	1 fewer case
≥ 65	6 fewer casos

No se produjeron suicidios en ninguno de los ensayos pediátricos. Hubo suicidios en los ensayos para adultos, pero el número no fue suficiente para llegar a ninguna conclusión sobre el efecto de las drogas en el suicidio.

Se desconoce si el riesgo de acidalidad se extiende al uso a largo plazo, es decir, más allá de varios meses.Sin embargo, hay pruebas sustanciales de los tratamientos de mantenimiento controlados con placebo en adultos con depresión de que el uso de antidepresivos puede retrasar la aparición de la depresión.

Todos los pacientes que reciben tratamiento con antidepresivos para cualquier indicación deben ser monitorizados adecuadamente y vigilados estrechamente para detectar empeoramiento clínico, suicidio y cambios inusuales en el comportamiento, especialmente durante los primeros meses de un ciclo de tratamiento farmacológico, o en momentos de cambios de dosis,ya sea que aumenten o disminuyan.

Se han notificado los siguientes síntomas,ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad,agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía y manía en pacientes adultos y pediátricos tratados con antidepresivos para el trastorno depresivo mayor,así como para otras indicaciones, tanto psiquiátricas como no psiquiátricas. Aunque no se ha establecido un vínculo causal entre la aparición de tales síntomas y el empeoramiento de la depresión y/o la aparición de impulsos suicidas, existe la preocupación de que tales síntomas puedan representar precursores de la aparición de suicidios.

Se debe considerar el cambio del régimen terapéutico, incluyendo posiblemente la interrupción de la medicación, en pacientes cuya depresión es persistentemente peor, o que están experimentando suicidio emergente o síntomas que podrían ser precursores de depresión o suicidio, especialmente si estos síntomas son graves,de inicio abrupto o no formaban parte de los síntomas que presenta el paciente.

Se debe alertar a las familias y cuidadores de pacientes que reciben tratamiento con antidepresivos para el trastorno depresivo mayor u otras indicaciones, tanto psiquiátricas como no psiquiátricas, sobre la necesidad de monitorear a los pacientes para detectar la aparición de agitación, irritabilidad,cambios inusuales en el comportamiento y otros síntomas descritos anteriormente, así como la aparición de suicidios, e informar de inmediato dichos síntomas a los proveedores de atención médica. Este monitoreo debe incluir la observación diaria por parte de las familias y los cuidadores. Las recetas de Oleptro deben redactarse para la menor cantidad de comprimidos que sea compatible con un buen tratamiento del paciente, con el fin de reducir el riesgo de sobredosis.

Síndrome serotoninérgico

Se ha notificado el desarrollo de un síndrome serotoninérgico potencialmente mortal con IRSN y ISRS, incluido el Oleptro, solo, pero particularmente con el uso concomitante de otros medicamentos serotoninérgicos (incluidos triptanos, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, litio, tramadol, triptófano, buspirona y St. Hierba de Juan) y con medicamentos que alteran el metabolismo de la serotonina (en particular, los IMAO, tanto los destinados a tratar trastornos psiquiátricos como otros, como el linezolid y el azul de metileno intravenoso).

Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir cambios en el estado mental (p. ej., agitación, alucinaciones, delirio, ycoma), inestabilidad autónoma( p. ej., taquicardia, presión arterial lábil, mareos, diaforesis, rubefacción, hipertermia), síntomas neuromusculares (p. ej., temblor, rigidez, mioclonía, hiperreflexia, falta de coordinación), convulsiones y/o síntomas gastrointestinales (p. ej., náuseas, vómitos, diarrea). Los pacientes deben ser monitorizados para detectar la aparición del síndrome serotoninérgico.

El uso concomitante de IMAO Oleptrowith para tratar trastornos psiquiátricos está contraindicado. Tampoco se debe iniciar el tratamiento con oleptro en un paciente que esté siendo tratado con IMAO como linezolid o azul de metileno intravenoso. Todos los informes con azul de metileno que proporcionaron información sobre la vía de administración incluyeron administración intravenosa en el rango de dosis de 1 mg/kg a 8 mg/kg. No se informó de la administración de azul de metileno por otras vías (como comprimidos orales o inyección de tejido local) o a dosis más bajas. Puede haber circunstancias en las que sea necesario iniciar el tratamiento con un IMAO como linezólido o azul de metileno intravenoso en un paciente en tratamiento con Oleptro. Oleptro debe continuar en cama antes de iniciar el tratamiento con el IMAO. .

Si el uso concomitante de Oleptro con otros medicamentos serotonérgicos, triptanos, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, litio, tramadol, buspirona, triptófano y St. La hierba de San Juan está clínicamente justificada, los pacientes deben ser conscientes de un posible aumento del riesgo de síndrome serotoninérgico,especialmente durante el inicio del tratamiento y los aumentos de dosis.

El tratamiento con Oleptro y cualquier agente serotonérgico concomitante, debe interrumpirse inmediatamente si se producen los acontecimientos anteriores y debe iniciarse un tratamiento sintomático complementario.

Glaucoma de cierre de ángulo

La dilatación pupilar que se produce después del uso de muchos medicamentos antidepresores, incluido el Oleptro, puede desencadenar un ataque de cierre de ángulo en pacientes con ángulos anatómicamente estrechos que no tienen una iridectomía patente.

Detección de Trastorno Bipolar En Pacientes Y Monitorización De Manía/Hipomanía

Un episodio depresivo mayor puede ser la presentación inicial del trastorno bipolar. En general, se cree (aunque no se ha establecido en ensayos controlados) que el tratamiento de un episodio de este tipo con un antidepresor solo puede aumentar la probabilidad de precipitación de un episodio mixto/maníaco en pacientes con riesgo de trastorno bipolar. Se desconoce si alguno de los síntomas descritos de empeoramiento clínico y riesgo de suicidio representa tal conversión. Sin embargo, antes de iniciar el tratamiento con un antidepresor, los pacientes con síntomas depresivos deben ser examinados adecuadamente para determinar si están en riesgo de padecer trastorno bipolar; dicho examen debe incluir un historial psiquiátrico detallado, incluidos antecedentes familiares de suicidio,trastorno bipolar y depresión. Debe tenerse en cuenta que Oleptro no está aprobado para su uso en el tratamiento de la depresión bipolar.

Prolongación del intervalo QT Y Riesgo De Muerte Súbita

Se sabe que la trazodona prolonga el intervalo QT / QTc. Algunas drogas que prolongan el intervalo QT / QTc pueden causar Torsades de Pointes con muerte súbita e inexplicable. La relación de prolongación del intervalo QT es más clara para aumentos mayores (20 ms y mayores), pero es posible que las prolongaciones más pequeñas del intervalo QT/QTc también aumenten el riesgo, especialmente en individuos susceptibles,como aquellos con hipopotasemia, hipomagnesemia o una predisposición genética al intervalo QT/QTc prolongado.

Aunque no se han observado Torsades de Pointes con el uso de Oleptro a las dosis recomendadas en ensayos previos a la comercialización, la experiencia también se limita a descartar un aumento del riesgo. Sin embargo, ha habido informes de comercialización de Torsades de Pointes con la forma de liberación inmediata detrazodona (en presencia de múltiples factores de confusión), incluso a dosis de 100 mg al día o menos.

El uso en Pacientes con Cardiopatía

No se recomienda el uso de clorhidrato de trazodona durante la fase de recuperación inicial del infarto de miocardio.

Se debe tener precaución cuando se administren pacientes Oleptro con enfermedad cardíaca y se debe vigilar estrechamente a estos pacientes,ya que los medicamentos antidepresivos (incluido el clorhidrato de trazodona) pueden causar arritmias cardiacas.

Se ha notificado prolongación del intervalo QT con el tratamiento con trazodona . Los estudios clínicos en pacientes con enfermedad cardíaca preexistente indican que el clorhidrato de trazodona puede ser arrítmico en algunos pacientes de esa población. Las arritmias identificadas incluyen PVCs aisladas, coplas ventriculares, taquicardia con síncope y Torsades de Pointes. Se han notificado acontecimientos postcomercialización a dosis de 100 mg o menos con la forma de liberación inmediata de trazodona.

La administración concomitante de fármacos que prolongan el intervalo QTinterval o que son inhibidores del CYP3A4 puede aumentar el riesgo de arritmia cardíaca.

Hipotensión ortostática y síncope

Se ha notificado hipotensión, incluyendo hipotensión ortostática y síncope, en pacientes tratados con clorhidrato de trazodona.El uso concomitante con un antihipertensivo puede requerir una reducción de la dosis del medicamento antihipertensivo.

Sangrado anormal

Los datos poscomercialización han mostrado una asociación entre el uso de fármacos que interfieren con la recaptación de serotonina y la aparición de sangrado gastrointestinal (GI). Aunque no se ha demostrado ninguna asociación entre la trazodona y los episodios de sangrado, en particular el sangrado gastrointestinal, se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo potencial de sangrado asociado con el uso concomitante de trazodona y AINES, aspirina u otros medicamentos que afectan la coagulación o la hemorragia. Otros episodios hemorrágicos relacionados con los ISRS y los IRSN van desde equimosis, hematoma, epistaxis y petequias hasta hemorragias potencialmente mortales.

Interacción con IMAO

En pacientes que reciben fármacos serotoninérgicos en combinación con un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO), se han notificado reacciones graves,a veces mortales, como hipertermia, rigidez,mioclonía, inestabilidad autónoma con fluctuación rápida de los signos vitales y cambios en el estado mental que incluyen agitación extrema que progresa a delirio y coma. Estas reacciones también se han notificado en pacientes que han interrumpido recientemente el tratamiento con antidepresores y se han iniciado con un IMAO. Algunos casos presentaban características parecidas al síndrome neuroléptico maligno. Además, los limitados datos de animales sobre los efectos del uso combinado de antidepresivos serotoninérgicos y IMAO sugieren que estos fármacos pueden actuar sinérgicamente para elevar la presión sanguínea y evocar la excitación conductual. Por lo tanto, se recomienda no utilizar Oleptro en combinación con un IMAO o en los 14 días siguientes a la continuación del tratamiento con un IMAO. Del mismo modo, deben transcurrir al menos 14 días desde la interrupción del tratamiento con Oleptro antes de iniciar el tratamiento con un IMAO.

Priapismo

Se notificaron casos raros de priapismo (erecciones dolorosas de más de 6 horas de duración) en hombres que recibieron trazodona. El priapismo, si no se trata con prontitud, puede provocar daños irreversibles en el tejido eréctil. Los hombres que tienen una erección que dura más de 6 horas,ya sea dolorosa o no, deben suspender inmediatamente el medicamento y buscar atención médica de emergencia .

La trazodona debe utilizarse con precaución en hombres que tengan condiciones que puedan predisponerlos al priapismo (p. ej. anemia de células falciformes, mieloma múltiple o leucemia), o en hombres con deformación anatómica del pene (por ejemplo, angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie).

Hiponatremia

La hiponatremia puede ocurrir como resultado del tratamiento con antidepresores. En muchos casos, esta hiponatremia parece ser el resultado del síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH). Se han notificado casos con sodio sérico inferior a 110 mmol/L. Los pacientes de edad avanzada pueden tener un mayor riesgo de desarrollar hiponatremia con antidepresivos. Además, los pacientes que toman diuréticos o que están agotados por otro motivo pueden correr un mayor riesgo. Se debe considerar la interrupción del tratamiento con Oleptro en pacientes con hiponatremia sintomática y se debe instituir la intervención médica adecuada.

Los signos y síntomas de hiponatremia incluyen dolor de cabeza,dificultad para concentrarse, deterioro de la memoria, confusión, debilidad e inestabilidad, que pueden provocar caídas. Los signos y síntomas asociados con casos más graves y/o agudos han incluido alucinaciones, síncope, convulsiones, coma,parada respiratoria y muerte.

Potencial de Deterioro Cognitivo y Motor

El Oleptro puede causar somnolencia o sedación y puede deteriorar la capacidad mental y / o física necesaria para realizar tareas potencialmente peligrosas. Se debe advertir a los pacientes sobre el uso de maquinaria peligrosa, incluidos automóviles, hasta que estén razonablemente seguros de que el tratamiento con medicamentos no los afecta negativamente.

Síntomas de retirada

Con trazodona se han notificado síntomas de abstinencia que incluyen ansiedad, agitación y trastornos del sueño. La experiencia clínica sugiere que la dosis debe reducirse gradualmente antes de completar la continuación del tratamiento.

Información de Asesoramiento para Pacientes

Consulte la Guía del Medicamento.

Información para los Pacientes

Los médicos prescriptores u otros profesionales de la salud deben informar a los pacientes, a sus familias y a sus cuidadores sobre los beneficios y riesgos asociados con el tratamiento con Oleptro y deben aconsejarles sobre su uso adecuado.

Se Debe Advertir a los pacientes De que

• Existe un riesgo potencial de aumento de pensamientos suicidas, especialmente en niños, adolescentes y adultos jóvenes.
• Los siguientes síntomas debe ser reportado al médico: ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia, hipomanía y manía.
• Deben informar a su médico si tienen antecedentes de trastorno bipolar, enfermedad cardíaca o infarto de miocardio.
• Se puede producir síndrome serotoninérgico y los síntomas pueden incluir cambios en el estado mental (p. ej. agitación, alucinaciones y coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil e hipertermia), aberraciones neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia, falta de coordinación) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos y diarrea).
• Se debe advertir a los pacientes que la toma de Oleptro puede causar dilatación pupilar leve, que en individuos susceptibles, puede conducir a un episodio de glaucoma de cierre de ángulo. El glaucoma preexistente es casi siempre glaucoma de ángulo abierto porque el glaucoma de ángulo cerrado, cuando se diagnostica, se puede tratar definitivamente con iridectomía. El glaucoma de ángulo abierto no es un factor de riesgo para el glaucoma de ángulo cerrado. Es posible que los pacientes deseen ser examinados para determinar si son susceptibles al cierre de ángulo y someterse a un procedimiento profiláctico (por ejemplo, iridectomía), si son susceptibles.
• El clorhidrato de trazodona se ha asociado con la aparición de priapismo.
• Existe la posibilidad de hipotensión, incluyendo hipotensión ortostática y síncope.
• El uso concomitante de clorhidrato de trazodona y AINES, aspirina u otros medicamentos que afectan la coagulación o el sangrado conlleva un riesgo potencial de sangrado (incluso hemorragias que ponen en peligro la vida) y de acontecimientos relacionados con el sangrado (como equimosis, hematoma, epistaxis y petequias).
• Se han notificado con trazodona síntomas de abstinencia que incluyen ansiedad, agitación y trastornos del sueño. La experiencia clínica sugiere que la dosis debe reducirse gradualmente.

Se debe informar a los pacientes de que

• Oleptro puede causar somnolencia o sedación y puede perjudicar la capacidad mental y / o física necesaria para realizar tareas potencialmente peligrosas. Se debe advertir a los pacientes sobre el uso de maquinaria peligrosa, incluidos automóviles, hasta que estén razonablemente seguros de que el tratamiento farmacológico no los afecta.
• La trazodona puede mejorar la respuesta al alcohol, los barbitúricos y otros depresores del SNC.
• Las mujeres que tengan intención de quedarse embarazadas o que estén amamantando deben consultar con un médico si deben continuar usando Oleptro, ya que no se recomienda su uso en mujeres embarazadas y en lactancia.

Instrucciones de administración importantes

• Oleptro debe tragarse entero o partido por la mitad a lo largo de la línea de puntuación.
• Para mantener sus propiedades de liberación controlada, no debe masticarse ni triturarse.
• Oleptro debe tomarse a la misma hora todos los días, a última hora de la noche, preferiblemente a la hora de acostarse, con el estómago vacío.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración de la fertilidad

No hubo casos de carcinogénesis relacionados con medicamentos o dosis en ratas que recibieron trazodona en dosis orales diarias de hasta 300 mg / kg durante 18 meses.

Uso En Poblaciones específicas

Embarazo

La categoría de embarazo C

El clorhidrato de trazodona ha demostrado causar un aumento de la reabsorción fetal y otros efectos adversos en el feto en dos estudios en los que se utilizó la rata cuando se administró a niveles de dosis aproximadamente de 30 a 50 veces la dosis máxima humana propuesta. También hubo un aumento de anomalías congénitas en uno de los tres estudios con conejos a aproximadamente 15-50 veces la dosis máxima en humanos.No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. El oleptro debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Madres lactantes

Se ha encontrado trazodona y / o sus metabolitos en la leche de ratas lactantes, lo que sugiere que el medicamento puede secretarse en la leche humana.Se debe tener precaución cuando se administre Oleptro a una mujer en periodo de lactancia.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en la población pediátrica . Oleptro no debe utilizarse en niños ni adolescentes.

Uso geriátrico

De 202 pacientes tratados con Oleptro en el ensayo clínico, hubo 9 pacientes mayores de 65 años. No se observaron diferencias globales en la seguridad o la eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y en otras publicaciones clínicas y en la experiencia con trazodona no se han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes.Sin embargo, como la experiencia con Oleptro en ancianos es limitada, debe utilizarse con precaución en pacientes geriátricos.

Los antidepresivos se han asociado con casos de hiponatremia clínicamente significativa en pacientes de edad avanzada que pueden correr un mayor riesgo por esta reacción adversa

Insuficiencia renal

Oleptro no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. La trazodona debe utilizarse con precaución en esta población.

Insuficiencia hepática

Oleptro no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. La trazodona debe utilizarse con precaución en esta población.