La pachygiria es causada por una ruptura en el proceso de migración neuronal fetal debido a influencias genéticas o posiblemente ambientales. La corteza cerebral afectada normalmente tendrá solo cuatro capas desarrolladas en lugar de las seis normales. Uno de los tipos más conocidos y más comunes de trastornos de migración neuronal es la lisencefalia, una malformación cortical difusa relacionada directamente con la agiria y la paquigiria. La migración neuronal incompleta durante el desarrollo temprano del cerebro fetal es el precursor de la lisencefalia.Si las neuronas siguen una migración anormal durante el desarrollo, las posibles malformaciones corticales incluyen lisencefalia clásica (como se indicó anteriormente) y heterotopía de banda subcortical con un espectro de banda de agiria-paquigiria.

Migración neuronal normaleditar

La migración neuronal normal implica el desarrollo de seis capas corticales, cada una de las cuales realiza funciones distintas.

El desarrollo cerebral normal se produce en tres etapas dinámicas y superpuestas:

• primera etapa: las células madre proliferan y se diferencian en neuronas o células gliales dentro del cerebro anterior y las zonas ventriculares y subventriculares que recubren la cavidad cerebral;
• en humanos, esta etapa dura desde las semanas gestacionales 5-6 a 16-20;
• segunda etapa: migración desde el origen de manera radial a lo largo de las fibras gliales desde la región periventricular de las eminencias ganglionares hacia la superficie pial;
  • las generaciones se asientan en un patrón dentro de la placa cortical
  • en humanos, esta etapa dura desde las semanas gestacionales 6-7 hasta las 20-24;
• tercera etapa: apoptosis y sinaptogénesis dentro de las seis capas corticales para desarrollar una organización cortical correcta;
  • en humanos, esta etapa dura desde la semana gestacional 16 hasta mucho después del nacimiento.

La mayoría de los tipos de migración neuronal incompleta a la corteza ocurren durante el tercer y cuarto mes gestacional. La migración anormal de las neuronas hace que no alcancen sus destinos finales adecuados, lo que resulta en la falla de los surcos y giros para formarse.

La etapa de desarrollo cortical en la que se detiene la migración está directamente relacionada con el nivel de malposición estructural.

Una de las etapas más críticas en el desarrollo cerebral es cuando las neuronas postmitóticas migran de la zona ventricular para formar la placa cortical. La migración detenida hacia la última parte del desarrollo generalmente restringe la posición anormal de la célula al nivel de la corteza.

Trastorno de migración neuronal causado por mutaciones génicasedItar

Se han aislado varias mutaciones genéticas y se han vinculado a malformaciones específicas de la corteza cerebral. Los genes que se ha demostrado que causan lisencefalia incluyen tanto genes autosómicos como genes ligados al cromosoma X. A continuación, se discuten las mutaciones de los genes LIS1 o DCX, ya que están más comúnmente vinculados a trastornos de migración neuronal, como lisencefalia-paquigiria y heterotopía de banda subcortical.

lis1editar

LIS1 es responsable de la forma autosómica de la lisencefalia. Las mutaciones del gen LIS1 están asociadas con aproximadamente el 80% de los afectados por lisencefalia.LIS1 fue el primer gen de migración neuronal humana en ser clonado. Es responsable de codificar la subunidad alfa de la isoforma Ib intracelular del factor activador de plaquetas acetilhidrolasa. Se encuentra en el cromosoma 17p13. 3 y tiene 11 exones con una región codificante de 1233bp. La proteína LIS1 parece interactuar con la tubulina para suprimir la dinámica de los microtúbulos. La proteína está altamente conservada y los estudios han demostrado que participa en la nucleocinesis citoplasmática mediada por dineína, la translocación somalí, la motilidad celular, la mitosis y la segregación cromosómica. LIS1 codifica para una proteína de 45 kDa llamada PAFAH1B1 que contiene siete repeticiones WD40 necesarias para una migración neuronal adecuada. El gen LIS1 codifica para una proteína similar a la subunidad β de las proteínas G responsable de degradar el factor activador de plaquetas lipídicas bioactivas (FAP). Esto lleva a teorías de que LIS1 podría ejercer su efecto sobre la migración a través de microtúbulos. Concentraciones específicas de PAF pueden ser necesarias para una migración neuronal óptima al influir en las propiedades de adhesión de la morfología celular. Los estudios han demostrado que la adición de PAF o la inhibición del factor activador plaquetario acetilhidrolasa (PAF-AH) disminuye la migración de células de gránulos cerebelosos in vitro. La adición de PAF a las células del hipocampo ha mostrado colapso del cono de crecimiento y retracción de neuritas. LIS1 ratones nulos homocigotos knockout mueren durante la embriogénesis y los ratones heterocigotos sobreviven con migración neuronal retardada confirmada por ensayos de migración celular in vitro e in vivo.La mayoría de los casos de lisencefalia se asocian con deleciones de mutaciones del gen LIS1 y los resultados suelen ser más graves en las regiones posteriores del cerebro.

Un estudio mostró que de un grupo aislado de pacientes con lisencefalia, el 40% resultó de una deleción de LIS1 y otro 25% de una mutación intragénica del gen. Los pacientes con mutaciones sin sentido tienden a tener síntomas menos graves, paquigiria y casos raros de heterotopía de banda subcortical. Las mutaciones truncadas (acortadas) de LIS1 tienden a causar lisencefalia grave.

DoublecortinEdit

Las mutaciones de Doublecortin (DCX o XLIS) son responsables de los trastornos ligados al cromosoma X. Mientras que las mutaciones LIS1 tienden a causar malformaciones graves en el cerebro posterior, las mutaciones DCX centran gran parte de su destrucción en las malformaciones anteriores y están vinculadas a la lisencefalia en los hombres y a las heterotopias de banda subcortical en las mujeres. Las mujeres con mutaciones en DCX tienden a tener heterotopía y paquigiria de banda subcortical predominantemente anterior. DCX fue el primer gen conocido que causó lisencefalia ligada al cromosoma X y heterotopía de banda subcortical. Se encuentra en el cromosoma Xq22. 3-q23 y tiene nueve exones que codifican 360 proteínas. DCX se expresa exclusivamente en el cerebro fetal.

La parálisis cerebral espástica es, con mucho, el tipo más común, que ocurre en el 70% al 80% de todos los casos. Además, la PC espástica acompaña a uno de los otros tipos en el 30% de los casos. Las personas con este tipo son hipertónicas y tienen una afección neuromuscular derivada de un daño en el tracto corticoespinal o la corteza motora que afecta la capacidad del sistema nervioso para recibir ácido gamma amino butírico en las áreas afectadas por la discapacidad.La PC espástica se clasifica además por topografía dependiendo de la región del cuerpo afectada; estos incluyen:

hemiplejía espástica (un lado está afectado). En general, la lesión de los nervios musculares controlados por el lado izquierdo del cerebro causará un déficit corporal derecho y viceversa. Por lo general, las personas que tienen hemiplejía espástica son las más ambulatorias, aunque generalmente tienen equinos dinámicos en el lado afectado y se les recetan principalmente órtesis de tobillo y pie para prevenir dicho equino.Diplegia espástica (las extremidades inferiores se ven afectadas con poca o ninguna espasticidad en la parte superior del cuerpo). La forma más común de las formas espásticas. La mayoría de las personas con diplegia espástica son totalmente ambulatorias y tienen una marcha de tijera. Las rodillas y las caderas flexionadas en diversos grados son comunes. También pueden estar presentes problemas de cadera, dislocaciones y en tres cuartas partes de los dipléjicos espásticos, también estrabismo (ojos cruzados). Además, estos individuos a menudo son miopes. La inteligencia de una persona con diplegia espástica no se ve afectada por la afección.Tetraplejia espástica (las cuatro extremidades afectadas por igual). Las personas con cuadriplejía espástica son las menos propensas a caminar, o si pueden, a querer caminar, porque sus músculos están demasiado apretados y es demasiado esfuerzo hacerlo. Algunos niños con tetraplejía también tienen temblores hemiparéticos, un temblor incontrolable que afecta a las extremidades de un lado del cuerpo e impide el movimiento normal.Ocasionalmente, términos como monoplejía, paraplejía, triplejía y pentaplejía también se pueden usar para referirse a manifestaciones específicas de la espasticidad.