La resistencia a Palbociclibeditar

La aprobación de la FDA y la EMA para palbociclib depende de los resultados de los ensayos clínicos con respecto a la supervivencia sin progresión (SLP). Sin embargo, a pesar de que los datos han demostrado ser prometedores (un estudio tuvo valores de p muy cercanos al umbral de significación que, con ensayos clínicos adicionales, deberían poder demostrar significación estadística), en la actualidad todavía no se ha demostrado una mejoría significativa en la supervivencia general (SG) al tomar palbociclib. Por ejemplo, en el ensayo PALOMA-2, más de 70% de los pacientes tratados con palbociclib y letrozol progresaron a los 40 meses. En última instancia, esto ha impedido la absorción general del medicamento en todo el mundo, ya que los análisis económicos de salud no han encontrado que palbociclib sea un medicamento rentable.

Resistencia de novoeditar

La investigación ha encontrado que la resistencia de novo contra palbociclib implica una variedad de objetivos, tanto aguas arriba como aguas abajo de la vía CDK4 / 6 a Rb. Los estudios han demostrado que la sobreexpresión del factor de transcripción E2F2 es capaz de promover la resistencia a la inhibición de CDK4/6 más que solo la pérdida de Rb (el objetivo directo aguas abajo de CDK4/6). También se ha observado que palbociclib es menos eficaz en pacientes cuyas células de cáncer de mama sobreexpresan ciclina E1 o E2 y Brk (quinasa relacionada con el tumor de mama). Brk es una quinasa intracelular que se sobreexpresa en el 60% de los cánceres de mama y cuya amplificación conduce a un aumento de la fosforilación de Y88 de la proteína p27, así como aumenta la actividad de la ciclina D y CDK4, lo que hace que las células cancerosas sean más resistentes al palbociclib.

Un estudio reciente también ha encontrado que las mutaciones en una vía completamente no relacionada con el eje CDK4/6-Rb también están implicadas en la resistencia al palbociclib. Se encontró que la pérdida del supresor tumoral FAT1 promovía la resistencia a los inhibidores de CDK4/6 a través de la vía hipopótamo, una vía de señalización conocida por funcionar como supresor tumoral. Anteriormente, FAT1 se ha observado como un supresor tumoral putativo y oncogén, aunque nunca antes se había relacionado explícitamente con la resistencia. El equipo encontró que las células suprimidas de grasa 1 requerían dosis significativamente más altas de inhibidores de CDK4/6 para bloquear la proliferación de células de cáncer de mama in vivo.

Resistencia debida a la terapia endocrinaeditar

Palbociclib está indicado actualmente en células de cáncer de mama metastásico HR+, HER2. Como la inhibición de CDK4/6 actúa directamente aguas abajo de los objetivos de la terapia endocrina, se justifica argumentar que tal vez podría haber resistencia a la terapia cruzada como resultado de la progresión del paciente en la terapia hormonal. Sin embargo, en general, las investigaciones han encontrado que los tumores endocrinos resistentes pueden mantener la sensibilidad a la inhibición de CDK4/6, con un éxito particular observado en pacientes a los que se les administró terapia combinada de palbociclib con terapia endocrina. Por ejemplo, en el ensayo PALOMA-3, en el que se estudió el beneficio de palbociclib y fulvestrant vs.fulvestrant solo, se encontró que el régimen de tratamiento anterior mejoró la SSA tanto en pacientes con una mutación de ESR1 como en aquellos con ADNct de tipo salvaje de ESR1. Estos resultados indican que los inhibidores de CDK4 / 6 son eficaces independientemente del estado de mutación de la ESR1, un marcador que de otro modo marcaría a un paciente como resistente al sistema endocrino.

Además, en realidad se sugiere que ciertas manifestaciones de resistencia a la terapia endocrina en realidad pueden sensibilizar aún más al cáncer de mama a los inhibidores de CDK4/6. Por ejemplo, las deficiencias en la reparación de desajustes causadas por la mutación MutL en el cáncer de mama ER+ evade la inhibición de CDK4 mediada por CHK2, lo que conduce a la resistencia endocrina. Sin embargo, se ha demostrado que los inhibidores de CDK4/6 son altamente eficaces en células de cáncer de mama ER+ con defectos MutL, y el MutL tiene potencial como biomarcador para identificar pacientes altamente adecuados para el tratamiento con inhibidores de CDK4/6.

Otros mecanismos de resistenciaeditar

Curiosamente, los investigadores del Instituto Dana Farber descubrieron que las células de cáncer de mama que desarrollaron resistencia al palbociclib pudieron volver a sensibilizarse al medicamento después de siete días de «vacaciones de tratamiento». Los científicos vincularon el desarrollo inicial de resistencia a un aumento en la expresión de CDK6 (pero no CDK4, el otro objetivo de palbociclib), con el mecanismo específico de regulación ascendente de CDK6 que se origina en la supresión de la vía TGF-β a través del microRNA miR-432-5p. Los científicos hicieron este descubrimiento después de notar que, en el laboratorio, se encontró que todas las células de cáncer de mama en el plato adquirían resistencia en un momento similar, un fenómeno contrario a los modelos clásicos de adquisición de resistencia en los que una o dos células se vuelven resistentes y luego se expanden para abarcar más del tumor a medida que se dividen. También se observó que estas células resistentes a palbociclib no contenían una mutación en particular, sino que se volvieron resistentes y continuaron propagando esta resistencia a las células vecinas a través de exosomas. Si bien el mecanismo específico detrás de esta resistencia aún no se ha dilucidado, abre una vía para una mayor investigación sobre un método completamente novedoso a través del cual las células cancerosas adquieren resistencia. Por otro lado, esto también sugiere que tal vez los pacientes que aparentemente progresan en palbociclib podrían beneficiarse de un tratamiento a largo plazo después de un período de vacaciones de tratamiento más corto en el que sus tumores se «reinician».

Hay una variedad de medios a través de los cuales las células cancerosas se vuelven resistentes al palbociclib, con estos mecanismos de resistencia que involucran múltiples objetivos y procesos a lo largo de la vía en la que opera el palbociclib. Investigaciones previas estiman que las células de cáncer de mama muestran adaptación contra palbociclib tan pronto como 72 horas después del tratamiento. La evidencia de esto «demostró estar mediada por la activación no canónica de complejos de ciclina D1/CDK2, que a su vez indujo una recuperación de la expresión de ciclina E2 y la entrada en la fase S a pesar de la inhibición de CDK4/6» aguas arriba de estos dos objetivos. Además, se estima que aproximadamente el 10% de los pacientes tendrán resistencia primaria a los inhibidores de CDK4/6 (resistentes antes de cualquier tratamiento con estos fármacos). Por ejemplo, es probable que los pacientes que muestran evidencia de pérdida funcional de Rb al inicio no se beneficien de la inhibición de CDK4/6, ni tampoco lo son los pacientes que muestran evidencia basal de aumento de la expresión de ciclina E1, o un alto cociente CCNE1/RB.