Pacientes del estudio

Se reclutó a un total de 243 pacientes en la fase de tratamiento inicial (92 con hiperpotasemia leve y 151 con hiperpotasemia de moderada a grave) en centros de Europa Oriental (24 centros), la Unión Europea (21) y los Estados Unidos (14). Todos los pacientes recibieron al menos una dosis de patiromer; 24 pacientes (10%) interrumpieron esta fase prematuramente (Fig. S1 en el Apéndice suplementario).

De los 219 pacientes que completaron la fase de tratamiento inicial, 109 no cumplieron los requisitos para entrar en la fase de retirada aleatorizada y 3 declinaron participar más en el estudio. La razón más común para no ser elegible fue un nivel basal de potasio de menos de 5,5 mmol por litro, medido en un laboratorio central (97 pacientes ). Ocho pacientes (3 con hiperpotasemia leve y 5 con hiperpotasemia de moderada a grave) no fueron elegibles para la aleatorización en la fase de retirada aleatoria únicamente sobre la base de un nivel sérico de potasio que no estaba en el rango de control en la semana 4 (Fig. S1 en el Apéndice suplementario). Se asignó al azar a un total de 107 pacientes para continuar el tratamiento con patiromer (55 pacientes) o cambiar a placebo (52 pacientes). Todos estos pacientes recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio. Diez pacientes (18%) en el grupo de patiromer y 22 (42%) en el grupo de placebo interrumpieron prematuramente la fase de retirada aleatoria; las razones más comunes para la interrupción fueron niveles elevados de potasio que cumplían los criterios de retirada preespecificados (2 pacientes en el grupo de patiromer y 16 en el grupo de placebo) y niveles de potasio inferiores a 3.8 mmol por litro (3 pacientes en el grupo de patiromer y 1 en el grupo de placebo).Cuadro 1. Tabla 1. Características Demográficas y Clínicas Basales.

La mayoría de los pacientes de la población del estudio eran hombres, y la mayoría eran blancos; la edad media (±DE) al inicio del estudio era de 64,2±10,5 años (Tabla 1). En general, el 46% de los pacientes tenían enfermedad renal crónica en estadio 3 y aproximadamente el 45% tenía enfermedad en estadio 4; el 9% de los pacientes padecían enfermedad renal crónica en estadio 2 sobre la base de las mediciones obtenidas en el laboratorio central, pero habían sido incluidos en el estudio porque habían cumplido los criterios de entrada sobre la base de las mediciones obtenidas en los laboratorios locales. El 97% de los pacientes tenían hipertensión, el 57% diabetes tipo 2, el 42% insuficiencia cardíaca y el 25% infarto de miocardio. Todos los pacientes estaban recibiendo al menos un inhibidor del SRAA al inicio del estudio. Se notificó el uso de diuréticos no inhibidores del SRAA en el 54% de los pacientes. El nivel sérico medio de potasio al inicio del estudio fue de 5,6±0.5 mmol por litro (5,3±0,6 mmol por litro en pacientes con hiperpotasemia leve y 5,7±0,4 mmol por litro en aquellos con hiperpotasemia de moderada a grave). Las características basales fueron similares en los dos grupos de dosis en la fase inicial de tratamiento (Tabla S4 en el Apéndice Suplementario), y las características de los pacientes en los grupos de patiromero y placebo en la fase de retirada aleatorizada fueron equilibradas al inicio del tratamiento (Tabla 1 y Tabla S5 en el Apéndice Suplementario).

Resultados de eficacia para la Fase de tratamiento Inicial

Figura 1.Figura 1. Niveles Séricos de Potasio a lo largo del Tiempo durante la Fase de Tratamiento Inicial. Los valores

son los valores medios observados medidos en un laboratorio central. Durante la fase de tratamiento inicial de 4 semanas, todos los pacientes recibieron tratamiento con patiromer; los pacientes con un nivel de potasio de 5,1 a menos de 5,5 mmol por litro (hiperpotasemia leve) recibieron 4,2 g de patiromer dos veces al día, y aquellos con un nivel de potasio de 5,5 a menos de 6,5 mmol por litro (hiperpotasemia moderada a grave) recibieron 8,4 g de patiromer dos veces al día. Las barras I indican errores estándar. Los puntos de datos están escalonados para hacerlos más legibles.

El cambio medio (±SE) en los niveles séricos de potasio desde el inicio hasta la semana 4 (en los 237 pacientes con al menos una medición de potasio sérico en una visita programada después del día 3) fue de -1,01±0,03 mmol por litro (intervalo de confianza del 95%, de -1,07 a -0,95; P<0,001). El cambio en los pacientes con hiperpotasemia leve fue -0.65±0.05 mmol / l (IC del 95%, -0.74 a -0.55), y el cambio en las personas con moderada a severa de hiperpotasemia fue -1.23±0.04 mmol / l (IC del 95%, -1.31 a -1.16). La Figura 1 muestra los niveles medios de potasio sérico observados a lo largo del tiempo. Los resultados de los análisis de subgrupos de la variable principal de eficacia se muestran en la Fig. S2 en el Apéndice Suplementario, y los resultados de los análisis de sensibilidad se muestran en el cuadro S6 del Apéndice Suplementario.

La proporción estimada de pacientes con niveles séricos de potasio en el rango objetivo (3,8 a <5,1 mmol por litro) en la semana 4 fue del 76% (IC del 95%, 70 a 81), con resultados similares en pacientes con hiperpotasemia leve (74% ) y en aquellos con hiperpotasemia moderada a grave (77% ). Un total de 59 pacientes (24%) no tenían niveles séricos de potasio en el rango objetivo en la semana 4. De estos 59 pacientes, 24 se retiraron temprano del estudio y no completaron la semana 4, 8 tenían un nivel de potasio sérico de menos de 3,8 mmol por litro en la semana 4, y 27 completaron la fase con niveles de potasio sérico de 5,1 mmol por litro o más. De estos 27 pacientes, solo 3 (1%) nunca tuvieron un valor de potasio sérico inferior a 5,1 mmol por litro durante la fase de tratamiento inicial (Fig. S3 en el Apéndice complementario).

La dosis media diaria de patiromer durante la fase de tratamiento inicial fue de 12,8 g en pacientes con hiperpotasemia leve y de 21,4 g en pacientes con hiperpotasemia de moderada a grave, con un número medio similar de ajustes de dosis en los dos grupos (0,8 y 0,9, respectivamente). De los 147 pacientes que requirieron un ajuste de dosis, 91 (62%) requirieron un solo ajuste. Los ajustes de dosis se realizaron con mayor frecuencia en la visita del día 3 (para el 33% de los pacientes que necesitaron un ajuste de dosis) y en la visita de la semana 1 (para el 25%).

Resultados de eficacia para la Fase de Retirada Aleatorizada

Al inicio de la fase de retirada aleatorizada, que incluyó a pacientes cuyo nivel sérico de potasio había sido bien controlado mientras recibían patiromer en la fase de tratamiento inicial, el nivel medio de potasio fue de 4,45 mmol por litro en el grupo que se asignó aleatoriamente a placebo (52 pacientes) y de 4,49 mmol por litro en el grupo que se asignó aleatoriamente a continuar el tratamiento con patiromer (55 pacientes). El cambio medio estimado en el nivel de potasio desde el inicio de la fase de retirada aleatoria hasta la semana 4 de la fase fue de 0,72 mmol por litro en el grupo placebo y de 0 mmol por litro en el grupo patiromer, para una diferencia entre grupos de 0,72 mmol por litro (IC del 95%, 0,46 a 0,99; P<0,001).

Figura 2.Figura 2. Tiempo hasta la Primera Recurrencia de Hiperpotasemia durante la Fase de Retirada Aleatoria.

Se muestra el tiempo transcurrido hasta la primera aparición de un nivel sérico de potasio de 5,5 mmol por litro o superior (Panel A) y de 5.1 mmol por litro o más (Panel B) entre los pacientes asignados aleatoriamente para continuar el tratamiento con patiromer y los asignados para cambiar a placebo en la fase de retirada aleatorizada. El valor basal se refiere a la semana 0 de la fase de retirada aleatorizada (semana 4 del estudio). Se pretendía que la dosis del fármaco del estudio se mantuviera estable (es decir, no ajustada), y que las dosis de los inhibidores del sistema renina–angiotensina–aldosterona (SRAA) no se modificaran durante las primeras 4 semanas de la fase de retirada aleatorizada para facilitar la interpretación del criterio de valoración primario en esta fase. Después de la semana 4 de la fase de retirada aleatoria, se permitió un aumento de la dosis de patiromer en la primera aparición de un nivel sérico de potasio de 5,1 mmol por litro o superior.

Figura 3.Figura 3. Variable Principal de Eficacia en la Fase de Retirada Aleatorizada, según Subgrupo.

Se muestra la diferencia entre el grupo placebo y el grupo patiromer en el cambio medio en los niveles séricos de potasio desde el inicio de la fase de retirada aleatoria hasta la semana 4 de esa fase. Los valores de P para interacción se calcularon con el uso de pruebas t de dos lados para comparar las diferencias entre placebo y patiromer en la mediana del cambio dentro de cada subgrupo. UE significa Unión Europea.

Un total del 60% (IC del 95%, 47 a 74) de los pacientes del grupo placebo en comparación con el 15% (IC del 95%, 6 a 24) del grupo patiromer tuvo al menos un valor de potasio de 5,5 mmol por litro o superior hasta la semana 8 de la fase de retirada (P<0,001 para la diferencia entre grupos). De los ocho pacientes del grupo de patiromer que tenían al menos un valor de potasio de 5,5 mmol por litro o más, solo dos cumplían los criterios de retirada especificados en el protocolo para niveles séricos altos de potasio; uno suspendió los inhibidores del SRAA y los betabloqueantes, y el nivel sérico de potasio siguió siendo de 5,5 mmol por litro o más; en el otro, los medicamentos concomitantes no se modificaron y los dos valores séricos de potasio posteriores fueron inferiores a 5,5 mmol por litro (véase el Apéndice Suplementario). Un total del 91% (IC del 95%, 83 a 99) de los pacientes del grupo placebo en comparación con el 43% (IC del 95%, 30 a 56) del grupo de patiromer tenían al menos un valor de potasio de 5,1 mmol por litro o superior (P<0,001). La Figura 2 muestra el tiempo hasta la recurrencia de la hiperpotasemia. Los resultados de la variable principal de eficacia en subgrupos preespecificados fueron consistentes con los de la población total (Figura 3). En el apéndice complementario se proporcionan análisis por región geográfica.

En los análisis exploratorios, 32 pacientes (62%) en el grupo placebo, en comparación con 9 (16%) en el grupo de patiromer, requirieron una intervención para manejar una recurrencia de hiperpotasemia; al final de la fase de retirada aleatoria, el 44% en el grupo placebo, en comparación con el 94% en el grupo de patiromer, seguían recibiendo inhibidores del SRAA. Higo. S4 en el Apéndice suplementario muestra el tiempo hasta la interrupción de los inhibidores del SRAA.

Seguridad

Tabla 2.Tabla 2. Reacciones adversas durante la Fase Inicial de Tratamiento y durante el Período de Seguimiento de Seguridad de Esa Fase.

Durante la fase inicial del tratamiento y a lo largo de su período de seguimiento, la proporción de pacientes con al menos un acontecimiento adverso fue similar entre los pacientes con hiperpotasemia leve y aquellos con hiperpotasemia de moderada a grave (Tabla S7 en el Apéndice Suplementario), con eventos adversos notificados en el 47% del total de pacientes. Los efectos adversos más frecuentes se muestran en la Tabla 2; el estreñimiento de leve a moderado fue el efecto adverso más frecuente (que se produjo en el 11% de los pacientes). La mayoría de los efectos adversos gastrointestinales se produjeron en menos del 2% de los pacientes. No se produjeron acontecimientos gastrointestinales graves en esta fase. Se produjeron acontecimientos adversos que condujeron a la interrupción del tratamiento con patiromer en 15 pacientes (6%). Tres pacientes (1%) tuvieron un total de seis reacciones adversas graves (Tabla S7 en el Apéndice suplementario). Ninguno de ellos fue mortal, y los investigadores consideraron que ninguno de ellos estaba relacionado con el tratamiento con patiromer.Cuadro 3. Cuadro 3. Acontecimientos adversos durante la Fase de Retirada Aleatoria y durante el Período de Seguimiento de Seguridad de Esa Fase.

Durante la fase de retirada aleatorizada y a lo largo de su periodo de seguimiento, la proporción de pacientes con uno o más acontecimientos adversos fue similar en el grupo placebo y en el grupo patiromer (50% y 47%, respectivamente). El estreñimiento de leve a moderado, la diarrea y las náuseas fueron los acontecimientos gastrointestinales más frecuentes notificados con patiromer (cada uno en el 4% de los pacientes); estos acontecimientos no se produjeron en ninguno de los pacientes del grupo de placebo (Tabla 3). Un paciente (2%) de cada grupo de estudio suspendió el medicamento en estudio debido a acontecimientos adversos. Un acontecimiento grave (trombosis de los vasos mesentéricos que condujo a la muerte) se produjo en un paciente del grupo de placebo; el investigador lo evaluó como no relacionado con el tratamiento con patiromer (para más detalles, consulte el Apéndice complementario).

Durante la fase inicial de tratamiento y a lo largo de su período de seguimiento, la incidencia de hipopotasemia (nivel sérico de potasio <3,5 mmol por litro) fue del 3,0%. Los niveles de potasio que indican hipopotasemia oscilaron entre 3,2 y 3,4 mmol por litro; la hipopotasemia fue con mayor frecuencia transitoria después del ajuste de la dosis de patiromer. Durante la fase de retirada aleatorizada, se requirió la retirada del estudio si el nivel sérico de potasio era inferior a 3,8 mmol por litro; el 5% de los pacientes en el grupo de patiromer y el 2% en el grupo de placebo cumplieron este criterio.

El nivel medio de magnesio sérico se mantuvo dentro del rango normal durante ambas fases; se observó una pequeña disminución media desde el valor basal (-0,1 a -0,2 mg por decilitro ), sin efecto aparente de la dosis, con patiromer en la fase inicial de tratamiento, y un pequeño aumento medio (0.1 mg por decilitro) se observó con placebo en la fase de retirada aleatorizada (Fig. S5 en el Apéndice complementario). Se observó un nivel de magnesio sérico de menos de 1,4 mg por decilitro (0,58 mmol por litro) en ocho pacientes (3%) durante la fase de tratamiento inicial y solo durante su período de seguimiento; ninguno de estos pacientes tuvo niveles de magnesio sérico de menos de 1,2 mg por decilitro (0,49 mmol por litro) durante ninguna de las fases. Se inició terapia de reemplazo de magnesio en nueve pacientes (4%) del grupo de patiromer durante la fase de tratamiento inicial. No hay cambios clínicamente relevantes en la función renal ni en los niveles de calcio y fluoruro (Fig. S6 a S9 en el Apéndice Suplementario), u otros electrolitos (por ejemplo, bicarbonato) se observaron en cualquiera de las fases.

Dos pacientes durante la fase de tratamiento inicial y un paciente en el grupo de patiromer durante la fase de retirada aleatorizada presentaron cambios electrocardiográficos compatibles con hiperpotasemia, y ninguno presentó cambios compatibles con hipopotasemia, según la evaluación de la junta de revisión de seguridad (véase el Apéndice Suplementario).