Estimulantes similares a las anfetaminas

Los estimulantes psicomotores (dextroanfetamina, metanfetamina, pemolina, cocaína, bupropión, efedrina/pseudoefedrina y metilfenidato) son medicamentos que producen activación conductual generalmente acompañada de un aumento de la lucidez mental, la fuerza y la resistencia. Uno de los psicoestimulantes más conocidos, la cocaína, se deriva de la planta de coca (coca de eritroxilón) y tiene una larga historia de uso como estimulante. Se ha utilizado durante siglos en tónicos y otras preparaciones para aliviar la fatiga. Las anfetaminas se sintetizaron originalmente como posibles alternativas de drogas para el tratamiento del asma y fueron el componente principal del inhalador para el asma con benzedrina original fabricado a principios de la década de 1930. Desde 1935, las anfetaminas se han utilizado ampliamente para combatir la fatiga y aumentar el estado de alerta, especialmente en los soldados. Después de décadas de abuso reportado, las anfetaminas se han convertido en sustancias controladas, y actualmente están legalmente disponibles para uso médico como complementos para el control de peso a corto plazo, en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad y en la narcolepsia. Los que normalmente se usan para tratar la somnolencia excesiva son la dextroanfetamina (d-anfetamina; Dexedrina) y el metilfenidato (Ritalin). A pesar de su alta eficacia para promover la vigilia, presentan efectos secundarios desagradables significativos que limitan su utilidad. Las dosis orales e intravenosas de anfetaminas aumentan la presión arterial sistólica y diastólica y estimulan la frecuencia cardíaca, aunque dosis altas pueden inducir una desaceleración reflexiva de la frecuencia cardíaca. Las anfetaminas también producen dilatación bronquial y pupilar y disminución de la secreción glandular. Las anfetaminas y la cocaína tienen un alto potencial de uso indebido y, según la mayoría de las definiciones modernas, están bien documentadas para producir dependencia de sustancias (adicción). Sin embargo, la mayoría de los consumidores (85%) no se vuelven adictos a la droga. De hecho, las estimaciones del abuso de estimulantes en pacientes tratados por trastornos del sueño son bajas. Sin embargo, después de un atracón, el síndrome de abstinencia se ha caracterizado por una exageración de la etapa de disforia y consiste en disminuciones importantes en el estado de ánimo y la motivación, incluido un interés limitado en el entorno y una capacidad limitada para experimentar placer. Además, los consumidores de anfetaminas muestran comportamientos estereotipados, en los que persisten en pensamientos o actos repetitivos durante horas (por ejemplo, limpiar repetidamente la casa o artículos como un automóvil, bañarse en una bañera todo el día, desmontar o volver a armar objetos pequeños como relojes o radios, etc.). Las anfetaminas también están bien documentadas para producir episodios psicóticos paranoides en personas que abusan crónicamente o al tomar grandes dosis de forma aguda. En un estudio de voluntarios sanos, la administración oral repetitiva de 5-10 mg de d-anfetamina produjo delirios paranoides, a menudo con efecto embotado en todos los sujetos cuando se alcanzó un rango de dosis acumulativo de 55-75 mg. Esta psicosis paranoica inducida por estimulantes, en su forma más severa, puede producir toxicidad física real en la que los sujetos creen que los insectos debajo de su piel necesitan ser arrancados (‘bichos de manivela’). Este comportamiento estereotipado y la psicosis asociada con estimulantes de dosis altas también pueden contribuir al ciclo de abuso asociado con estas drogas. Una vez más, la psicosis y las alucinaciones son raras en pacientes narcolépticos tratados con estimulantes, y la frecuencia reportada de efectos secundarios de estimulantes en la práctica clínica y los ensayos clínicos, aunque extremadamente variable, mostró perturbaciones limitadas, incluyendo notablemente dolores de cabeza, irritabilidad, nerviosismo o temblores, anorexia, insomnio, quejas gastrointestinales y palpitaciones.

Los efectos beneficiosos de los psicoestimulantes incluyen una mayor lucidez mental, una mejor coordinación, una mayor fuerza y resistencia, una mayor activación mental y física y cambios de humor, incluida la audacia, la euforia y la amabilidad. La naturaleza de los efectos estimulantes de la cocaína y las anfetaminas depende de la vía de administración. Las preparaciones intravenosas (8-16 mg de cocaína, 10 mg de d-anfetamina) o inhaladas de base libre (30-50 mg) producen sensaciones marcadas, intensas y placenteras caracterizadas como una «fiebre» que se ha relacionado con el orgasmo sexual y se cree que es una poderosa motivación para el abuso de estas drogas. Las dosis intranasales de 20-30 mg de cocaína también producen euforia, aumento de la confianza, conversación, sensación de bienestar y reducción de la fatiga durante aproximadamente 30 min. La cocaína tiene efectos menos poderosos cuando se administra por vía oral, presumiblemente debido a una absorción marcadamente más lenta. La administración intranasal u oral de d-anfetamina en el rango de dosis de 2,5 a 15 mg produce efectos estimulantes similares a los de la cocaína. La absorción intranasal es más rápida con efectos más intensos que la administración oral, y los efectos estimulantes de las anfetaminas duran considerablemente más que los de la cocaína (hasta 4-6 h). La anfetamina tiene una semivida relativamente larga, en el rango de 8-16 h. La cocaína se metaboliza rápidamente; su semivida varía de 48 a 75 min. El metilfenidato, un simpaticomimético indirecto comúnmente utilizado para el tratamiento de la narcolepsia, disminuye la fatiga pero no el apetito tanto como la d-anfetamina y tiene una vida media de 2-4 h.

Se ha demostrado que los psicoestimulantes similares a las anfetaminas aumentan la vigilia cuando se administran de forma aguda y crónica. Por ejemplo, la cocaína (6 mg kg−1, por vía oral e intraperitoneal) induce un aumento significativo de la latencia del sueño y una reducción del tiempo total de sueño, incluida una disminución tanto del sueño de onda lenta como del sueño de movimiento ocular rápido (REM) en ratas. En los seres humanos, la cocaína, las anfetaminas y el metilfenidato también disminuyen la somnolencia, aumentan la latencia para conciliar el sueño y disminuyen drásticamente el sueño REM asociado con un aumento de la latencia al inicio de este estado de vigilancia particular. Cuando se administra de forma crónica (todos los días durante 7 días), la anfetamina reduce drásticamente el sueño de onda lenta el primer día, pero esta disminución se atenúa en los días posteriores, lo que indica el desarrollo de tolerancia a sus efectos promotores de la vigilia. Es importante destacar que la administración de anfetaminas generalmente resulta en hipersomnolencia de rebote y sedación diurna cuando se permite que el individuo duerma.

Se sabe que la anfetamina, el metilfenidato y la cocaína actúan neurofarmacológicamente al aumentar la cantidad de monoaminas disponibles dentro de la hendidura sináptica de las sinapsis de monoaminas en el sistema nervioso central (SNC). Bloquean la recaptación y aumentan la liberación de norepinefrina, dopamina y serotonina. Aunque aún no se han dilucidado los mecanismos exactos por los que los estimulantes similares a las anfetaminas inducen sus efectos estimulantes de la vigilia, hay pruebas considerables que sugieren que la neurotransmisión dopaminérgica y noradrenérgica puede estar involucrada en la excitación inducida por estimulantes. En primer lugar, los estudios farmacológicos han revelado fuertes efectos promotores de la vigilia de los agonistas de los receptores adrenérgicos α1 y β y, a la inversa, el bloqueo de los receptores adrenérgicos da lugar a sedación (efectos que parecen estar mediados principalmente por el antagonismo de los receptores adrenérgicos α1, a pesar de los efectos sinérgicos cuando se combinan con antagonistas de los receptores adrenérgicos β). En segundo lugar, los ratones knockout de β-hidroxilasa (ratones que son incapaces de convertir dopamina en norepinefrina, lo que conduce a una falta de activación en los receptores adrenérgicos) exhiben patrones alterados de sueño y excitación. Muestran una disminución de la latencia para dormir después del estrés, son difíciles de despertar después de la privación del sueño y han aumentado el sueño general. Por lo tanto, se ha sugerido la participación de mecanismos noradrenérgicos para explicar los efectos de la anfetamina en el sueño; sin embargo, el efecto promotor del despertar de la anfetamina se mantiene después de una reducción severa de la norepinefrina cerebral. Con respecto al sistema de dopamina, los ratones knockout transportadores de dopamina (DAT) son totalmente insensibles a las propiedades de promoción de la vigilia de los estimulantes clásicos, lo que sugiere que las drogas similares a las anfetaminas pueden promover la vigilia principalmente al aumentar el tono dopaminérgico. En consecuencia, la infusión intracerebroventricular de agonistas de los receptores de dopamina D1 y D2 en ratas dormidas indujo un aumento dosis dependiente del tiempo de vigilia medido por los índices electroencefalográficos y electromiográficos de excitación. Finalmente, evidencia considerable ha demostrado que la administración aguda de psicoestimulantes produce una activación similar al estrés del eje hipotalámico-hipofisario–adrenocortical, lo que lleva a un aumento de corticosterona plasmática en ratas y cortisol plasmático en humanos, ambos conocidos por promover la vigilia.

En conclusión, los estimulantes similares a las anfetaminas promueven la vigilia al aumentar la cantidad de dopamina disponible dentro de la hendidura sináptica de las sinapsis de dopamina en el SNC. Una región extendida del cerebro anterior basal medial, demarcada anteriormente por la porción anterior del área septal medial y posteriormente por la fracción posterior del área preóptica del hipotálamo, ha sido hipotetizada como un posible candidato para explicar la acción de las anfetaminas para iniciar y mantener el estado de alerta. Ya sea que otros sistemas (p. ej., norepinefrina, serotonina o el eje hipotalámico–hipofisario–suprarrenal) podrían participar en estos efectos estimulantes de la vigilia, pero es evidente que los compuestos similares a las anfetaminas requieren el DAT para sus efectos estimulantes de la vigilia.