Comentario

Staphylococcus aureus es un patógeno humano ubicuo y una de las principales causas de infecciones en todo el mundo. El patógeno es capaz de causar una diversidad de síndromes que varían en gravedad, desde lesiones comunes de piel y tejidos blandos hasta enfermedades sistémicas altamente invasivas. La alta prevalencia de infección estafilocócica se ve facilitada por el estilo de vida comensal de la bacteria, que con frecuencia se asocia con la piel y las narinas anteriores de individuos sanos. S. el aureus es una causa predominante de infecciones nosocomiales, que a menudo ocurren en individuos con factores de riesgo predisponentes, como la hemodiálisis o la cirugía. Históricamente, el éxito de S. aureus como patógeno humano ha estado influenciado por una fuerte propensión a desarrollar resistencia a los antibióticos, y S. aureus resistente a la meticilina (SARM) ahora se clasifica como una de las principales causas de infecciones asociadas al hospital (1). Las cepas multirresistentes de S. aureus son endémicas en los hospitales, y el patógeno ha desarrollado mecanismos para negar prácticamente todos los antibióticos de valor clínico. Para ofuscar aún más la S. epidemiología de aureus, uno de los desarrollos más notables en la historia reciente de enfermedades infecciosas bacterianas fue la rápida aparición de SARM asociado a la comunidad (SARM-CA). Reportado por primera vez en la década de 1990, CA-MRSA surgió rápidamente en todo el mundo, y una cepa conocida como USA300 es la causa más abundante de infecciones bacterianas asociadas a la comunidad en los Estados Unidos (2).

Las perspectivas de nuevas opciones terapéuticas para tratar S. aureus se confunden por la escasez de nuevas clases de agentes antimicrobianos en el proceso de descubrimiento de fármacos (3). Considerando la inclinación de S. aureus para desarrollar rápidamente resistencia a los antibióticos, existe una necesidad claramente definida de una vacuna eficaz. Desafortunadamente, la abrumadora mayoría de los intentos de desarrollar una vacuna clínicamente útil han fracasado (4). La falta de éxito se atribuye en gran medida al uso de estrategias convencionales dirigidas a mejorar el proceso de opsonofagocitosis, que es problemático ya que la gran mayoría de los adultos ya están dotados de un repertorio de anticuerpos opsónicos y complemento sérico. De hecho, las vacunas se componían de S. los antígenos de superficie de aureus, como el determinante de superficie de hierro B (IsdB) y los antígenos capsulares de polisacáridos CP5 y CP8, no protegieron contra la infección por S. aureus de acuerdo con los resultados de los ensayos clínicos de fase III (5, 6). Aunque las vacunas de S. aureus diseñadas para mejorar la absorción bacteriana por los fagocitos han tenido una utilidad limitada, queda por determinar si las estrategias de vacunación alternativas resultarán útiles. Por ejemplo, S. aureus segrega varias toxinas que contribuyen colectivamente a la patogénesis, y toxinas como la alfa-hemolisina (Hla) se están evaluando como candidatas a vacunas en los primeros ensayos clínicos.

Para obtener una mejor comprensión de los mecanismos por los que S. aureus causa la enfermedad, Falugi et al. investigó el papel del SPA en la virulencia y la evasión inmune del huésped (7). Los autores generaron cepas de Newman con deleción de spa (Δspa)y mutaciones en los dominios de unión de anticuerpos Fc y/o F(ab’) 2 de spa (spaKK, spaAA y spaKKAA), y compararon la capacidad de cepas de tipo salvaje y mutantes para eludir y/o alterar las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas en el ratón (7). Los autores muestran que (i) el dominio de unión Fc de la SpA es importante para la supervivencia de S. aureus en sangre de ratón in vivo e in vitro, (ii) la infección o vacunación con la cepa spaKKAA provoca un pronunciado anti-S. la respuesta de anticuerpos aureus no está presente después de la infección de la cepa salvaje, y (iii) la vacunación o la infección con spaKKAA protege a los ratones de la muerte causada por la infección posterior con USA300. Estos fenómenos mediados por SpA estaban ausentes en ratones que carecían de células B y anticuerpos. Una implicación importante de estos hallazgos es que el spaKKAA podría usarse, al menos en parte, en un enfoque de vacuna para infecciones por S. aureus.

Se sabe desde hace tiempo que la SpA se une a la opsonofagocitosis inhibidora in vitro (8), y la capacidad de la proteína para bloquear la fagocitosis depende de la presencia de anticuerpos del huésped (9). Además de su capacidad de unión a Fc, SpA se une a las regiones Fab del receptor de células B (IgM anclada a membrana) (10, 11), y al hacerlo, funciona como un superantígeno de células B que induce la muerte celular programada (12) (Fig. 1). Por lo tanto, el SpA puede alterar potencialmente las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas a S. aureus. En sus estudios originales de la capacidad de la SPA para inhibir la fagocitosis, Dossett et al. propuso que el SPA » puede desempeñar un papel en la patogénesis de las infecciones estafilocócicas.» (8). Esta idea se confirma en el trabajo de Falugi y sus colegas (7).

Los mecanismos de virulencia mediada por SpA parecen claros, es decir, inhibición de la opsonofagocitosis mediada por anticuerpos específicos e inhibición de las respuestas de células B que conducen a la producción de anticuerpos opsónicos y neutralizantes (Fig. 1). Aunque estos procesos probablemente contribuyen al éxito de S. aureus como patógeno humano (como Falugi et al. sugerir), varios otros factores—algunos destacados por los autores—deben ser considerados. Primero, si los humanos tienen inmunidad protectora a la S. aureus es una cuestión que queda por resolver. La observación de que un grupo selecto de individuos sucumbe a infecciones recurrentes proporciona un fuerte apoyo a la idea de que al menos algunas personas carecen o no desarrollan inmunidad a las infecciones por S. aureus. Por otro lado, la mayoría de los adultos han estado expuestos a S. aureus u otros estafilococos, y el 30% de los individuos no institucionalizados están colonizados asintomáticamente por la bacteria (13), pero la gran mayoría no desarrolla, o nunca ha tenido, infecciones invasivas graves por S. aureus. Además, muchas infecciones de piel y tejidos blandos se resuelven sin tratamiento. Estos hallazgos parecen estar en desacuerdo con la idea de que los humanos no desarrollan inmunidad o carecen de inmunidad (que incluye inmunidad innata) a S. aureus.

De hecho, el sistema inmune innato es ampliamente considerado como la defensa primaria contra las infecciones por S. aureus en humanos. Estudios previos han demostrado que las células de S. aureus (incluida la USA300) opsonizadas con suero humano normal o las presentes en la sangre humana se unen y/o se ingieren rápidamente por los fagocitos in vitro (14, 15). De acuerdo con estos hallazgos, David Rogers informó por primera vez que S. aureus se elimina rápidamente del torrente sanguíneo de los conejos por neutrófilos, que en última instancia transportan el patógeno a los tejidos distales (16). En estudios anteriores también se ha cuestionado si se requieren anticuerpos para la fagocitosis de S. aureus. Por ejemplo, el trabajo inicial de Shayegani y Kapral demostró que los leucocitos pueden ingerir S. aureus en ausencia de anticuerpos en condiciones que ahora se sabe que preparan neutrófilos para una fagocitosis mejorada (17). En particular, la adherencia prepara los neutrófilos para funciones mejoradas, como la fagocitosis, y la gran mayoría de las infecciones por S. aureus asociadas a la comunidad son las de la piel y los tejidos blandos, condiciones en las que los fagocitos son adherentes. Por lo tanto, aunque los anticuerpos antiestafilocócicos específicos pueden promover la fagocitosis in vitro y en modelos de infección de ratones, la importancia relativa de dichos anticuerpos en la protección de los seres humanos contra la infección está por determinarse.

A pesar de estas advertencias, el trabajo de Falugi et al. (7), junto con estudios anteriores del mismo grupo (18), representa un avance significativo en nuestros esfuerzos por diseñar una vacuna estafilocócica. SpA se ha considerado una molécula de virulencia de S. aureus durante décadas, pero la aplicación de SpA no tóxico como antígeno de vacuna es un enfoque innovador y refrescante. Uno de los problemas de larga data con las vacunas y antígenos de S. aureus es que la protección se puede generar en ratones, pero dicha protección no se ha traducido con éxito a los seres humanos. Por lo tanto, si la protección generada en ratones se puede traducir a los seres humanos, entonces este enfoque tiene un enorme potencial de éxito.