FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de Acción

Rifapentina, una ciclopentil rifamicina, es un agente antimicobacteriano .

Farmacocinética

Cuando se administraron dosis orales de PRIFTINA una vez al día o una vez cada 72 horas a voluntarios sanos durante 10 días, el AUC (0-∞) de dosis única de rifapentina fue similar a sus valores de AUCss (0-24h) o AUCss (0-72h) en estado estacionario, lo que sugiere que no hay un efecto significativo de autoinducción sobre la farmacocinética de rifapentina en estado estacionario. Las condiciones de estado estacionario se alcanzaron el día 10 tras la administración diaria de PRIFTINA 600 mg. No se espera acumulación plasmática de rifapentina y 25desacetil rifapentina (metabolito activo) después de la administración semanal de PRIFTINA.

Los parámetros farmacocinéticos de rifapentina y 25-desacetil rifapentina en el día 10 tras la administración oral de 600 mg de PRIFTINA cada 72 horas a voluntarios sanos se describen en la Tabla 5.

Tabla 5: Farmacocinética y Rifapentina y 25-Desacetil Rifapentina en Voluntarios sanos.

Los parámetros farmacocinéticos de rifapentina y 25-desacetil rifapentina tras la administración oral de dosis única de 900 mg de PRIFTINA en combinación con 900 mg de isoniazida en condiciones de alimentación se describen en la Tabla 6.

Tabla 6: Parámetros farmacocinéticos medios ± DE de Rifapentina y 25-Desacetil Rifapentina en Voluntarios sanos Cuando PRIFTINA se administra conjuntamente con Isoniazida con Alimentos (N=16).

Absorción

No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de PRIFTINA. La biodisponibilidad relativa (con una solución oral como referencia) de PRIFTINA tras una dosis única de 600 mg a voluntarios adultos sanos fue del 70%. Las concentraciones máximas se alcanzaron de 5 a 6 horas después de la administración de la dosis de 600 mg de PRIFTINA.

La administración de PRIFTINA con una comida rica en grasas aumentó la Cmax y el AUC de rifapentina entre un 40% y un 50% más que la observada cuando se administró PRIFTINA en ayunas.

La administración de PRIFTINA (dosis única de 900 mg) e isoniazida (dosis única de 900 mg) con un desayuno bajo en grasas y alto en carbohidratos, produjo un aumento del 47% y el 51% en la Cmax y el AUC de rifapentina, respectivamente. Por el contrario, la ingestión de la misma comida disminuyó la Cmax y el AUC de la isoniazida en un 46% y un 23%, respectivamente.

Distribución

En un análisis farmacocinético poblacional en 351 pacientes con tuberculosis que recibieron 600 mg de PRIFTINA en combinación con isoniazida, pirazinamida y etambutol, el volumen de distribución aparente estimado fue de 70,2 ± 9,1 L. En voluntarios sanos, la rifapentina y la 25-desacetil rifapentina se unieron a proteínas plasmáticas en un 97,7% y un 93,2%, respectivamente. La rifapentina se unió principalmente a la albúmina. Se observó un grado similar de unión a proteínas en voluntarios sanos, sujetos asintomáticos infectados por el VIH y sujetos con insuficiencia hepática.

Metabolismo / Excreción

Tras una dosis oral única de 600 mg de rifapentina radiomarcada a voluntarios sanos (n = 4), el 87% del total de rifapentina 14C se recuperó en orina (17%) y heces (70%). Más del 80% de la dosis total de rifapentina con 14C se excretó del organismo en 7 días. La rifapentina fue hidrolizada por una enzima esterasa para formar una rifapentina 25-desacetil microbiológicamente activa. La rifapentina y la 25-desacetil rifapentina representaron el 99% de la radiactividad total en plasma. Los valores plasmáticos de AUC(0-∞) y Cmax del metabolito 25-desacetil rifapentina fueron la mitad y un tercio de los de la rifapentina, respectivamente. Basándose en las actividades relativas in vitro y los valores de AUC(0∞), la rifapentina y la 25-desacetil rifapentina contribuyen potencialmente en un 62% y un 38% a las actividades clínicas frente a M. tuberculosis, respectivamente.

Poblaciones específicas

Sexo: En un análisis farmacocinético poblacional de muestras de sangre dispersas obtenidas de 351 pacientes con tuberculosis que recibieron 600 mg de PRIFTINA en combinación con isoniazida, pirazinamida y etambutol, el aclaramiento oral aparente estimado de PRIFTINA para hombres y mujeres fue de 2,51 ± 0,14 L/h y 1,69 ± 0,41 L/h, respectivamente. Se desconoce la importancia clínica de la diferencia en el aclaramiento oral aparente estimado.

Ancianos: Tras la administración oral de una dosis única de 600 mg de PRIFTINA a voluntarios varones sanos de edad avanzada (65 años o más) (n=14), la farmacocinética de la rifapentina y del metabolito 25-desacetil fue similar a la observada en voluntarios varones sanos jóvenes (18 a 45 años) (n=20).

Pediátricos: En un estudio farmacocinético en pacientes pediátricos (de 2 a 12 años de edad), se administró una dosis oral única de 150 mg de PRIFTINA a aquellos que pesaban menos de 30 kg (n=11) y una dosis oral única de 300 mg a aquellos que pesaban más de 30 kg (n=12). Las estimaciones medias de AUC y Cmax fueron aproximadamente de un 30% a un 50% más bajas en estos pacientes pediátricos que las observadas en adultos sanos a los que se administraron dosis orales únicas de 600 mg y 900 mg.

En un estudio se comparó la farmacocinética de la rifapentina en pacientes pediátricos (de 2 a 11 años de edad) con infección tuberculosa latente (n=80) que recibieron PRIFTINA una vez a la semana en función del peso (15 mg/kg-30 mg/kg, hasta un máximo de 900 mg, ver Tabla 1) con la de adultos (n=77) que recibieron PRIFTINA 900 mg una vez a la semana. A los niños que no podían tragar comprimidos enteros se les administraron comprimidos triturados mezclados con alimentos blandos. En general, la media geométrica del AUC de rifapentina en este grupo de edad fue un 31% mayor en comparación con los pacientes adultos que recibieron 900 mg de PRIFTINA una vez a la semana (720 frente a 551 mcg*h/ml). La media geométrica del AUC de rifapentina fue un 60% mayor en niños a los que se administraron comprimidos enteros (884 frente a 551 mcg*h/ml) y un 19% mayor en niños a los que se administraron comprimidos triturados (656 frente a 551 mcg*h/ml), en comparación con las exposiciones en adultos. Los pacientes pediátricos a los que se administraron comprimidos triturados de PRIFTINA tuvieron exposiciones a rifapentina un 26% más bajas en comparación con los pacientes pediátricos a los que se les administraron comprimidos enteros.

El análisis farmacocinético poblacional mostró que el aclaramiento de rifapentina ajustado al peso corporal disminuyó con el aumento de la edad de los pacientes pediátricos (2-18 años).

En otro estudio de la farmacocinética de PRIFTIN en adolescentes sanos (edad 12 a 15 años), 600 mg PRIFTIN fue administrado a aquellos que pesen ≥ 45 kg (n=10) y 450 mg se administró a los que pesan menos de 45 kg (n=2). La farmacocinética de la rifapentina fue similar a la observada en adultos sanos.

Pacientes con insuficiencia renal: No se ha evaluado la farmacocinética de la rifapentina en pacientes con insuficiencia renal. Aunque sólo alrededor del 17% de la dosis administrada se excreta por vía renal, se desconoce la importancia clínica de la función renal alterada en la disposición de rifapentina y su metabolito 25desacetilo.

Pacientes con insuficiencia hepática: Tras la administración oral de una dosis única de 600 mg de PRIFTINA a pacientes con insuficiencia hepática leve a grave (n=15), la farmacocinética de la rifapentina y del metabolito 25-desacetil fue similar en pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática y a la observada en otro estudio con voluntarios sanos (n=12).

Voluntarios asintomáticos infectados por el VIH: Tras la administración oral de una dosis única de 600 mg de PRIFTINA a voluntarios asintomáticos infectados por el VIH (n = 15) en ayunas, la Cmax y el AUC medios(0 -∞) de rifapentina fueron inferiores (20% -32%) a los observados en otros estudios en voluntarios sanos (n=55). En una comparación de estudios cruzados, los valores medios de Cmax y AUC de 25-desacetil rifapentina, en comparación con voluntarios sanos, fueron más altos (6% -21%) en un estudio (n=20), pero más bajos (15% -16%) en otro estudio (n=40). Se desconoce la importancia clínica de esta observación. Los alimentos (850 calorías totales: 33 g de proteína, 55 g de grasa y 58 g de carbohidratos) aumentan el AUC y la Cmax medios de rifapentina observados en ayunas en voluntarios asintomáticos infectados por el VIH en aproximadamente un 51% y un 53%, respectivamente.

Interacciones medicamentosas

Isoniazida: La administración conjunta de PRIFTINA (dosis única de 900 mg) e isoniazida (dosis única de 900 mg), en ayunas, no produjo ningún cambio significativo en la exposición a rifapentina e isoniazida en comparación con cuando se administró sola en ayunas.

La rifapentina es un inductor del citocromo P4503A4 y 2C8 / 9. Por lo tanto, puede aumentar el metabolismo y disminuir la actividad de otros medicamentos administrados de forma conjunta que son metabolizados por estas enzimas. Puede ser necesario ajustar la dosis de los medicamentos coadministrados si se administran simultáneamente con PRIFTINA .

Indinavir: En un estudio en el que se administraron 600 mg de PRIFTINA dos veces a la semana durante 14 días, seguido de PRIFTINA dos veces a la semana más 800 mg de indinavir 3 veces al día durante 14 días adicionales, la Cmax de indinavir disminuyó en un 55%, mientras que el AUC se redujo en un 70%. El aclaramiento de indinavir aumentó 3 veces en presencia de PRIFTINA, mientras que la semivida no cambió. Sin embargo, cuando indinavir se administró durante 14 días, seguido de la administración conjunta con PRIFTINA durante 14 días adicionales, indinavir no afectó a la farmacocinética de la rifapentina .

Combinación a dosis fija de efavirenz, emtricitabina y tenofovir: La administración concomitante una vez a la semana de 900 mg de PRIFTINA con la combinación antirretroviral a dosis fija de 600 mg de efavirenz, 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes infectados por el VIH no produjo ningún cambio sustancial en las exposiciones en estado estacionario de efavirenz, emtricitabina y tenofovir (Tabla 7). Se observó una disminución del 15% en la Cmin y el AUC de efavirenz y una disminución del 13% en la Cmin de tenofovir con dosis semanales repetidas de PRIFTINA (Tabla 7). No se observaron cambios clínicamente significativos en el recuento de células CD4 ni en la carga viral.

Cuadro 7: Estimación del cociente de tratamiento (con 900 mg de PRIFTINA una vez a la semana repetidos frente a no repetidos) con intervalos de confianza del 90% para efavirenz, emtricitabina y tenofovir parámetros farmacocinéticos

Microbiología

Mecanismo de acción

Rifapentina, una ciclopentil rifamicina, inhibe la ARN polimerasa dependiente del ADN en cepas sensibles de Mycobacterium tuberculosis, pero no afecta a las células de mamíferos a concentraciones que son activas frente a estas bacterias. A niveles terapéuticos, la rifapentina inhibe la transcripción de ARN al impedir el inicio de la formación de cadenas de ARN. Forma un complejo estable con ARN polimerasa dependiente del ADN bacteriano, lo que conduce a la represión de la síntesis de ARN y la muerte celular. La rifapentina y su metabolito 25-desacetil se acumulan en macrófagos derivados de monocitos humanos y son bactericidas para los bacilos M. tuberculosis intracelulares y extracelulares.

Mecanismo de resistencia

El mecanismo de resistencia a la rifapentina parece ser similar al de la rifampicina. La resistencia bacteriana a la rifapentina es causada por una alteración en el sitio diana, la subunidad beta de la ARN polimerasa dependiente del ADN, causada por una mutación de un solo paso en el gen rpoß. La incidencia de mutantes resistentes a la rifapentina en una población susceptible de cepas de M. tuberculosis es de aproximadamente uno de cada 107 a 108 bacilos. La resistencia a la rifapentina parece estar asociada con la monoterapia. Por lo tanto, la rifapentina siempre se debe usar en combinación con otros medicamentos antituberculosos.

Resistencia Cruzada

M. es probable que los organismos de tuberculosis resistentes a otras rifamicinas sean resistentes a la rifapentina. Se ha demostrado un alto nivel de resistencia cruzada entre rifamicina y rifapentina con cepas de M. tuberculosis. No se ha identificado resistencia cruzada entre agentes antimicobacterianos de rifapentina y no rifamicina en aislados clínicos.

Métodos de prueba de sensibilidad

Las pruebas de sensibilidad in vitro deben realizarse de acuerdo con los métodos publicados1. No se han establecido criterios interpretativos ni intervalos de control de calidad para las pruebas de sensibilidad in vitro de rifapentina.

Ensayos clínicos

Tuberculosis pulmonar activa

PRIFTIN se estudió en dos ensayos clínicos controlados, abiertos y aleatorizados para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar activa.

El primer ensayo fue un ensayo abierto, prospectivo, de grupos paralelos y controlado activo en pacientes VIH negativos con tuberculosis pulmonar activa. La población estaba compuesta en su mayoría por pacientes negros (aproximadamente el 60%) o multirraciales (aproximadamente el 31%). Los grupos de tratamiento fueron comparables por edad y sexo y consistieron principalmente en varones con una edad media de 37 ± 11 años. En la fase inicial de 2 meses de tratamiento, 361 pacientes recibieron 600 mg de PRIFTINA dos veces por semana en combinación con isoniazida, pirazinamida y etambutol diarios y 361 sujetos recibieron 600 mg de rifampicina en combinación con isoniazida, pirazinamida y etambutol, todos administrados diariamente. Las dosis de los fármacos acompañantes fueron las mismas en ambos grupos de tratamiento durante la fase inicial: isoniazida 300 mg, pirazinamida 2000 mg y etambutol 1200 mg. En pacientes con un peso inferior a 50 kg, se redujeron las dosis de rifampicina (450 mg), pirazinamida (1500 mg) y etambutol (800 mg). El etambutol se suspendió cuando se confirmaron los resultados de las pruebas de sensibilidad a isoniazida y rifampicina. Durante la fase de continuación de 4 meses, 317 pacientes en el grupo de PRIFTINA continuaron recibiendo 600 mg de PRIFTINA dosificada una vez a la semana con 300 mg de isoniazida y 304 pacientes en el grupo de rifampicina recibieron 900 mg de rifampicina y rifampicina dos veces a la semana. Para los pacientes que pesaban menos de 50 kg, se redujeron las dosis de rifampicina (450 mg) e isoniazida (600 mg). Ambos grupos de tratamiento recibieron piridoxina (vitamina B6) durante el período de tratamiento de 6 meses. El tratamiento se observó directamente. 65/361 (18%) de los pacientes en el grupo de PRIFTINA y 34/361 (9%) en el grupo de rifampicina recibieron sobredosis de uno o más de los medicamentos del estudio administrados durante la fase inicial o de continuación del tratamiento. Siete de estos pacientes presentaron reacciones adversas notificadas con la sobredosis (5 en el grupo de PRIFTINA y 2 en el grupo de rifampicina).

La tabla 8 a continuación contiene las evaluaciones de la conversión del esputo al final del tratamiento (6 meses) y las tasas de recaída al final del seguimiento (24 meses).

Cuadro 8: Resultado clínico en Pacientes VIH Negativos con Tuberculosis Pulmonar Activa (Ensayo 1)

El riesgo de recaída fue mayor en el grupo tratado con la combinación de PRIFTINA. Las tasas más altas de recaída se relacionaron con una tasa más baja de cumplimiento, así como con un fracaso en la conversión de cultivos de esputo al final de la fase inicial de tratamiento de 2 meses. Las tasas de recaída también fueron más altas para los hombres en ambos regímenes. La recaída en el grupo de PRIFTINA no se relacionó con el desarrollo de monorresistencia a la rifampicina.

El segundo ensayo fue aleatorizado, abierto, realizado en 1.075 pacientes VIH negativos y positivos con tuberculosis pulmonar activa. Los pacientes con tuberculosis pulmonar con cultivo positivo y susceptible a fármacos que habían completado la fase inicial de 2 meses de tratamiento con 4 fármacos (rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol o estreptomicina) en observación directa se asignaron aleatoriamente a recibir PRIFTINA 600 mg e isoniazida 15 mg/kg (máx.900 mg) una vez a la semana o rifampicina 10 mg/kg (máx. 600 mg) e isoniazida 15 mg/kg (máx. 900 mg) dos veces a la semana para los 4 fase de continuación del mes. Los fármacos del estudio se administraron bajo terapia de observación directa en ambos grupos.

En el grupo de PRIFTINA, 502 pacientes VIH negativos y 36 VIH positivos fueron aleatorizados y en el grupo de rifampicina, 502 pacientes VIH negativos y 35 VIH positivos fueron aleatorizados a tratamiento. La inclusión de pacientes infectados por el VIH se interrumpió cuando 4 de los 36 pacientes del grupo de combinación de PRIFTINA recayeron con aislados resistentes a la rifampicina.

La tabla 9 a continuación contiene las evaluaciones de la conversión del esputo al final del tratamiento (6 meses en total: 2 meses de tratamiento inicial y 4 meses de continuación aleatorizada) y tasas de recaída al final del seguimiento (24 meses) en todos los pacientes VIH negativos aleatorizados al tratamiento. El cultivo positivo se basó en una muestra de esputo con > 10 colonias en medios sólidos O al menos 2 muestras de esputo positivas en medios líquidos o sólidos. Sin embargo, solo se recogió una muestra de esputo en cada visita en la mayoría de los pacientes.

Cuadro 9: Resultado clínico en Pacientes VIH Negativos con Tuberculosis Pulmonar Activa (Ensayo 2)

En pacientes VIH negativos, se observaron tasas de recaída más altas en pacientes con cultivo de esputo positivo a los 2 meses (es decir, en el momento de la aleatorización del estudio), cavitación en la radiografía de tórax y compromiso pulmonar bilateral.

Se evaluó la recaída de sesenta y un pacientes VIH positivos. Las tasas de recaída fueron del 16,7% (5/30) en el grupo de PRIFTINA y del 9,7% (3/31) en el grupo de rifampicina. En pacientes VIH positivos, 4 de las 5 recaídas en el grupo de combinación de PRIFTINA involucraron a M. cepas de tuberculosis con monorresistencia a rifampicina. Ninguna cepa de recaída en el grupo de rifampicina / isoniazida dos veces por semana adquirió resistencia a los medicamentos.

La tasa de mortalidad entre todos los participantes del estudio no difirió entre los dos grupos de tratamiento.

Infección tuberculosa latente

En un ensayo multicéntrico, prospectivo, abierto, aleatorizado, controlado con activo, se comparó la eficacia de 12 dosis semanales de PRIFTINA en combinación con isoniazida (grupo 3RPT / INH) administrada mediante terapia de observación directa con 9 meses de isoniazida diaria autoadministrada (grupo 9INH). El ensayo incluyó pacientes de dos años de edad o mayores con prueba cutánea de tuberculina positiva y con alto riesgo de progresión a enfermedad tuberculosa. Los pacientes incluidos fueron aquellos que tuvieron contacto cercano con un paciente con tuberculosis activa, conversión reciente (en un plazo de dos años) a una prueba cutánea de tuberculina positiva, infección por VIH o fibrosis en radiografía de tórax. PRIFTINA se dosificó por peso, hasta un máximo de 900 mg semanales. La dosis de isoniazida mg / kg se determinó por edad, para un máximo de 900 mg semanales en el grupo de 3RPT / INH y 300 mg diarios en el grupo de 9INH .

La medida de resultado fue el desarrollo de enfermedad tuberculosa activa, definida como tuberculosis confirmada por cultivo en adultos y tuberculosis confirmada por cultivo o clínica en niños menores de 18 años, a los 33 meses de la inscripción en el ensayo. Los pacientes que se encontraron después de la inscripción como no elegibles porque tenían enfermedad tuberculosa activa, eran contactos de un caso de origen con casos de tuberculosis con cultivo negativo o resistente a los medicamentos o no tenían información sobre la susceptibilidad a M. se excluyeron del análisis la tuberculosis y los niños pequeños que carecían de una PT positiva en las pruebas iniciales y repetidas.

Tabla 10 : Resultados en pacientes aleatorizados a los 33 meses de la inscripción*

En el grupo de tratamiento de 9 PULGADAS, se encontró que dos de los trece casos confirmados con cultivo eran monorresistentes a isoniazida. En el grupo de tratamiento 3RPT/INH, uno de los siete casos fue una infección por M. bovis resistente a la rifampicina y susceptible a la isoniazida.

Subestudio pediátrico

La inscripción de niños se amplió después de alcanzar el número objetivo general de pacientes en el estudio principal. Los datos del estudio principal y de la extensión se agruparon, lo que dio lugar a una población elegible para el análisis de 375 niños en el grupo de 3RPT/INH y 367 en el grupo de 9INH.

Subestudio del VIH

La inclusión de pacientes VIH positivos se amplió una vez que se alcanzó el número objetivo global de pacientes en el estudio principal. Los datos del estudio principal y de la extensión se agruparon, lo que dio lugar a una población elegible para el análisis de 206 pacientes en el grupo de 3RPT/INH y 193 en el grupo de 9INH. Se desarrolló tuberculosis en 2/206 pacientes en el grupo de 3RPT / INH (tasa acumulada, 1.01%) y en 6/193 pacientes del grupo de 9 PULGADAS (tasa acumulada, 3,45%). La proporción de pacientes que completaron el tratamiento en los grupos de 3RPT/INH y 9INH fue del 88,8% y 63,7%, respectivamente, para una diferencia del 25,1%, IC del 95% (16,8, 32,9).