El término PRIS—síndrome de infusión de propofol—fue acuñado originalmente por Bray en 1998 para describir los efectos adversos asociados con el uso de propofol en la población pediátrica. La PRI se definió como bradicardia refractaria aguda que conduce a asistolia en presencia de uno o más de los siguientes síntomas: acidosis metabólica (exceso de base de -10 mmol litro−1), rabdomiolisis o mioglobinuria, plasma lipémico, o hígado agrandado o hígado graso.1

Aunque se describió por primera vez en la población pediátrica, se ha notificado cada vez más en pacientes adultos de cuidados intensivos, especialmente en cuidados neurointensivos. Se considera que la dosis segura de infusión de propofol para sedación en cuidados intensivos es de 1-4 mg kg-1 h–1, pero también se han notificado casos mortales de PRI después de dosis de infusión tan bajas como 1,9−2,6 mg kg−1 h-1, promoviendo la idea de que los factores genéticos pueden desempeñar un papel.

Incidencia

La primera muerte asociada a PRI se notificó en 1990, un comité médico danés emitió una advertencia sobre el uso de propofol en la población pediátrica.2 En 1992, una serie de casos publicada en el BMJ destacó los peligros de las dosis altas de infusiones de propofol en niños e instó a la precaución en adultos.3 Los informes de casos de PRI para adultos comenzaron a aparecer en publicaciones en 1996. Un estudio multicéntrico prospectivo estadounidense de unidades mixtas de cuidados intensivos para adultos (UCI) que examinó la incidencia de PRI mostró que era 1.1% y que se produzca a una mediana de 3 días (intervalo de 1 a 6 días) después del inicio del propofol.4 Esto se basó en una definición conservadora de PRI, definida como acidosis metabólica con disfunción cardíaca y una o más de las siguientes: rabdomiolisis, hipertrigliceridemia o insuficiencia renal. Con una incidencia de 1,1% al año, una UCI general promedio con tasas de ingreso de 300-400 al año debería ver de tres a cuatro casos de PRI. Una acidosis metabólica inexplicable y la muerte rápida del paciente pueden llevar a un diagnóstico erróneo de la afección. Las tasas de mortalidad mostraron ser del 18% en los pacientes que desarrollaron PRI, pero en el contexto de un mayor conocimiento de las PRI, esto podría ser menor.

Un estudio no publicado de la industria en el que participaron 327 pacientes pediátricos en UCI mostró un aumento dependiente de la concentración en la mortalidad a los 28 días en pacientes tratados con propofol con una tendencia hacia la significación. El grupo que recibió sedación estándar sin propofol tuvo una mortalidad del 4%, los tratados con 1% de propofol tuvieron una mortalidad del 8% y los tratados con 2% de propofol tuvieron una mortalidad del 11%.2

Presentación clínica

En los últimos 14 años, desde que Bray acuñó el término, se han publicado múltiples informes de casos sobre PRI. Se ha establecido que las características comunes de presentación de las PRI son acidosis metabólica de nueva aparición (86%) y disfunción cardíaca (88%). Otras características incluyen rabdomiolisis (músculo cardíaco y esquelético) (45%), insuficiencia renal (37%) e hipertrigliceridemia (15%).4 Otras características significativas incluyen hepatomegalia, hiperpotasemia y lipemia.

La acidosis metabólica en PRI parece deberse a una combinación de insuficiencia renal y acidosis láctica. La producción de lactato está emergiendo como una característica común temprana; 2,5 sin embargo, en muchos informes de casos iniciales, el lactato no se midió y, por lo tanto, no se notificó. La disfunción cardíaca que se manifiesta como cambios en el ECG es el primer signo de inestabilidad cardíaca inminente. Los cambios en el ECG tipo Brugada (elevaciones del ST tipo Coved en V1-V3) son característicos en los PRI.2 Otras arritmias incluyen fibrilación auricular, taquicardias ventriculares o supraventriculares, bloqueos de ramas, bradicardias y, finalmente, asistolia. Las muestras de suero a menudo son lipémicas cuando se analizan en el laboratorio en pacientes con PRI. Esta lipemia puede deberse a un aumento de la estimulación simpática, altos niveles de cortisol circulante y hormona de crecimiento, y al bloqueo de la oxidación de ácidos grasos mitocondriales, que perjudica el metabolismo de los lípidos.1 Esto conduce a altos niveles circulantes de ácidos grasos no esterificados y se manifiesta clínicamente como triglicéridos séricos elevados.

La necrosis muscular directa causa rabodomiolisis de los miocitos esqueléticos y cardíacos y la liberación de creatinina quinasa (CK) y mioglobina. En la mayoría de los informes de casos, el CK en el diagnóstico de PRI es a menudo > 10 000 unidades litro-1. En nuestra experiencia, el aumento de los niveles de CK después de 24-48 h de infusión de propofol debería levantar la sospecha de PRI en ausencia de otras patologías musculares. La insuficiencia renal ocurre a menudo y se cree que está relacionada con la mioglobinuria.

Los factores de riesgo para desarrollar PRI incluyen lesiones graves en la cabeza, sepsis, altos niveles exógenos o endógenos de catecolaminas y glucocorticoides, ingesta baja de carbohidratos a alta ingesta de lípidos o errores innatos de oxidación de ácidos grasos.

Etiología y fisiopatología

Se cree que el PRIS es secundario a un desequilibrio entre la demanda y la utilización de energía causado por el deterioro de la fosforilación oxidativa mitocondrial y la utilización de ácidos grasos libres, lo que en última instancia conduce a acidosis láctica y necrosis de miocitos. Además, el propofol antagoniza el receptor β-adrenérgico y la unión a los canales de calcio, lo que deprime aún más la función cardíaca.

Los resultados histopatológicos en PRI muestran que el mecanismo básico es la destrucción y descomposición de los miocitos esqueléticos y cardíacos.6 En modelos animales y humanos, el propofol desacopla la fosforilación oxidativa intracelular y la producción de energía en las mitocondrias e inhibe el flujo de electrones a través de la cadena de transporte de electrones en los miocitos. Desafortunadamente, esto conduce a un desequilibrio entre la demanda y la utilización de energía, comprometiendo así la función de las células musculares cardíacas y periféricas.

El análisis de biopsias musculares y metabolismo de grasas de pacientes con PRI se asemeja a los encontrados en citopatías mitocondriales y deficiencias de metabolismo de acil-carnitina adquiridas. Un deterioro hereditario del metabolismo de ácidos grasos mitocondriales que se asemeja a una deficiencia de acil-COA deshidrogenasa de cadena media se ha postulado como responsable de la susceptibilidad a las PRI, pero la investigación sobre esto no ha sido concluyente.7 El propofol aumenta la actividad del malonil CoA, que a su vez inhibe la palmitoil transferasa I de camitina, responsable del transporte de ácidos grasos libres de cadena larga a las mitocondrias. Otro mecanismo por el cual el propofol ejerce sus efectos es desacoplando la β-oxidación y la cadena de transporte de electrones respiratorios en el complejo I, lo que significa que no se pueden utilizar ácidos grasos libres de cadena media o corta, que cruzan libremente las membranas de las mitocondrias.6 Los ácidos grasos libres son un combustible esencial para el miocardio y el músculo esquelético en condiciones de ayuno o «estrés». En tales condiciones, la oxidación de los ácidos grasos en las mitocondrias es el proceso principal para producir electrones, que se transfieren a la cadena respiratoria. Cualquier deterioro prolongado de la utilización de ácidos grasos libres conduce a necrosis muscular.5

La sobrecarga lipídica asociada con propofol o infusiones de nutrición parenteral también puede contribuir al aumento de ácidos grasos plasmáticos. La acumulación de ácidos grasos no utilizados se ha identificado como un factor de riesgo pro arritmogénico, por lo que se recomienda una ingesta adecuada de carbohidratos para suprimir la lipólisis.6 Una simple infusión de glucosa suele ser suficiente para reducir la lipólisis endógena. Los niños son más propensos al desarrollo de PRI debido al bajo almacenamiento de glucógeno y la alta dependencia del metabolismo de las grasas.6

El aumento de los niveles de catecolaminas endógenas causado por lesiones intracerebrales y circulaciones hiperdinámicas causadas por el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica disminuye los niveles plasmáticos de propofol debido al aumento del aclaramiento hepático y extrahepático. Esto puede llevar a una sedación insuficiente y a un aumento de la velocidad de perfusión de propofol. El propofol inhibe la unión a los receptores adrenérgicos β cardíacos y la función de los canales de calcio cardíacos. También suprime la actividad de los nervios simpáticos y el reflejo barorreceptor, empeorando así la insuficiencia cardíaca en las PRI y la resistencia a los inotrópicos.2

Manejo

El manejo de PRI requiere un alto índice de suspensión en la población de riesgo y un rápido reconocimiento de los signos clínicos. Monitorizamos los niveles de CK y triglicéridos diariamente, después de 48 h de infusión de propofol. El aumento de los niveles de CK en ausencia de otras patologías musculares desencadena la sospecha de PRIS y el propofol se detiene inmediatamente y se utilizan medicamentos alternativos (midazolam y alfentanilo) para la sedación. La PRI es difícil de tratar una vez que se presenta. Se detiene el factor desencadenante y se inician los agentes sedantes alternativos. Se proporciona apoyo cardiovascular según sea necesario y se puede requerir terapia de reemplazo renal para tratar rápidamente la acidosis láctica resultante, el propofol transparente y sus metabolitos del paciente.

Muchos artículos publicados han reportado un choque resistente a catecolaminas con dosis crecientes de inotrópicos. La estimulación eléctrica (ya sea a través de un cable temporal o por vía transcutánea) ha tenido un éxito limitado para la bradicardia.2 Se ha notificado que la oxigenación por membrana extracorpórea ha tenido éxito en el apoyo cardiovascular de las PRI.

Prevención

El propofol debe utilizarse con precaución para la sedación a largo plazo en pacientes críticos. Cremer y colegias8 mostraron un riesgo proporcional de PRI (odds ratio de 1.93) por cada miligramo por kilogramo por hora, aumentar la dosis media de propofol por encima de 4 mg kg−1 h−1. Se recomienda que para la sedación a largo plazo, la dosis de propofol no exceda los 4 mg kg−1 h−1. La gasometría arterial, el lactato sérico y la CK deben monitorizarse con frecuencia, especialmente si se requiere sedación con propofol durante más de 48 h. Sin embargo, Fodale y La Monaca5 han revisado informes raros de desarrollo de PRI después de 3-5 h de anestesia con dosis altas de propofol y también casos en los que se utilizaron velocidades de infusión de propofol tan bajas como 1,4 mg kg-1 h−1.

El bajo suministro de carbohidratos puede ser un factor de riesgo para PRI debido al aumento de la lipólisis en períodos de inanición provocado por altas demandas de energía.6 Proporcionar una ingesta adecuada de carbohidratos con infusiones de glucosa y minimizar las cargas de lípidos (por ejemplo, de nutrición parenteral basada en lípidos) podría prevenir las PRI.2

Los factores de riesgo para desarrollar PRI incluyen lesiones graves en la cabeza, sepsis, altos niveles exógenos o endógenos de catecolaminas y glucocorticoides, ingesta baja de carbohidratos a alta de lípidos y errores innatos de oxidación de ácidos grasos. Un alto índice de sospecha clínica y la monitorización rutinaria de la CK y los triglicéridos en los grupos de alto riesgo ayuda a prevenir la progresión de la mayoría de los casos de PRI.

Conclusión

La mayoría de las UCI generales del Reino Unido habrían encontrado varios casos de PRI por año, según la incidencia citada por Roberts y sus colegas.4 Los pacientes de todas las edades con enfermedades críticas graves, como lesiones neurológicas, quemaduras graves, traumatismos, sepsis grave y pancreatitis, están en riesgo de padecer PRI. Se deben evitar dosis altas de propofol durante períodos prolongados (>4 mg kg-1 h−1 para >48 h), o si se usan, solo deben realizarse con monitorización regular de CK, lactato y triglicéridos.

Declaración de interés

Ninguno declarado.