Por Paul B. Chapman, MD
25 de noviembre de 2019

Paul B. Chapman, MD

Para el tratamiento del melanoma avanzado con mutación BRAF V600, ahora tenemos tres combinaciones de inhibidores BRAF/MEK aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos: dabrafenib/trametinib, vemurafenib/cobimetinib y encorafenib/binimetinib. Aunque los perfiles de toxicidad de estas combinaciones son algo diferentes, las combinaciones son bastante equivalentes en términos de eficacia; las tasas de respuesta oscilan entre el 63% y el 69%, y las tasas de supervivencia sin progresión a los 18 meses oscilan entre el 30% y el 40% para cada combinación.1-4

La forma en que el melanoma desarrolla resistencia a estas terapias ha sido bien elaborada. En casi todos los casos, el melanoma desarrolla cambios genéticos o epigenéticos que reactivan la vía ERK, incluso en presencia de inhibidores de la RAF. Más comúnmente, los cambios conducen a una dimerización RAF-RAF mejorada (al adquirir una mutación NRAS activadora o desarrollar una variante de empalme BRAF V600E que permite la dimerización independiente de RAS) o a una mayor concentración de proteína mutante de BRAF a través de la amplificación o sobreexpresión del gen.

Entre las tres combinaciones de inhibidores de BRAF/MEK, dabrafenib/trametinib fue la primera en ser aprobada, por lo que tenemos el seguimiento más largo para los pacientes con melanoma metastásico tratados con esta combinación. Como se revisó en este número de la publicación de la ASCO, Robert et al han publicado datos de seguimiento a 5 años en pacientes tratados con dabrafenib / trametinib5 y han notificado una supervivencia global sin progresión estimada a 5 años del 19%. Sus datos indican que una mejor supervivencia sin progresión se relacionó con una edad más avanzada, concentraciones más bajas de lactato deshidrogenasa (LDH), menos de tres sitios metastásicos, un mejor estado funcional, sexo femenino y mutación V600E en lugar de mutación V600K. Informaron que la tasa de supervivencia sin progresión a 5 años en pacientes con concentraciones normales de LDH y menos de tres sitios metastásicos fue de 31%. Entre los pacientes que alcanzaron una respuesta radiográfica completa, la buena noticia fue que la supervivencia sin progresión a 5 años fue del 49%. La mala noticia fue que, a pesar de no tener una enfermedad detectable radiográficamente, el 51% de los pacientes aún albergaban melanoma capaz de desarrollar resistencia y recurrencia.

Esto plantea la cuestión de si es seguro para interrumpir RAF/MEK inhibidor de tratamiento, incluso en pacientes que han tenido una excelente respuesta. Un subgrupo interesante fueron los 88 pacientes con respuestas completas o parciales que interrumpieron el tratamiento antes de la progresión de la enfermedad por una razón u otra. Desafortunadamente, hubo información de seguimiento de solo 15 de estos pacientes, por lo que esta pregunta sigue sin respuesta.

Peligros de las comparaciones entre ensayos

Es natural preguntar cómo se comparan estos resultados con los pacientes tratados por adelantado con inhibidores de puntos de control. Hay datos limitados disponibles sobre el seguimiento a 5 años de la terapia con inhibidores de puntos de control, y de todos modos, tales comparaciones entre ensayos están plagadas de problemas de validez. El ensayo KEYNOTE-001 notificó una supervivencia sin progresión estimada a 5 años de 29% en pacientes sin tratamiento previo, pero se basó en pocos pacientes seguidos durante ese tiempo.6

Recientemente, Larkin et al informaron el seguimiento a 5 años de CheckMate 067.7 La supervivencia sin progresión a 5 años para los pacientes con mutaciones BRAF V600 tratados con la combinación nivolumab / ipilimumab fue del 38%, y con nivolumab solo, del 22%. Aunque el 38% es un poco más alto que el 19% visto en el informe de Robert et al, el 22% no es muy diferente del 19%.

Este resultado podría tentar a los médicos a concluir que la supervivencia sin progresión a largo plazo con el tratamiento con dabrafenib/trametinib es similar al tratamiento con nivolumab pero inferior al tratamiento con ipilimumab/nivolumab. Sin embargo, tales comparaciones entre ensayos no se pueden considerar confiables, y se necesitaría un ensayo comparativo aleatorizado para determinar la eficacia relativa. Los datos de supervivencia global son aún más difíciles de interpretar dado que la frecuencia y la calidad del tratamiento después de la progresión de la enfermedad han sido variables.

Para un paciente sin tratamiento previo con una mutación BRAF V600E, los resultados de estos ensayos aún no pueden responder a la pregunta de si la terapia inicial con inhibidores de BRAF/MEK es superior o inferior a la terapia inicial con inhibidores de puntos de control. Afortunadamente, se están llevando a cabo ensayos aleatorizados que deberían ayudar a responder esta pregunta. Mientras tanto, un argumento a favor de la terapia inicial con ipilimumab/nivolumab son los datos superiores de supervivencia sin progresión a 5 años. La otra ventaja de la monoterapia con ipilimumab / nivolumab o nivolumab es el hecho de que los pacientes que responden pueden interrumpir el tratamiento con un riesgo bajo de recaída. No está claro si los pacientes que responden al tratamiento con inhibidores de BRAF/MEK pueden retirarse de forma segura del tratamiento. Una desventaja de la terapia con inhibidores de puntos de control es la asociación con algunas toxicidades permanentes como el vitíligo y las endocrinopatías (hipopituitarismo, hipotiroidismo, hipoadrenalismo, diabetes tipo 1).

Estrategias terapéuticas futuras

En el futuro, ¿cómo podríamos mejorar la terapia con inhibidores de BRAF/MEK? Una estrategia es probar los horarios de dosificación intermitentes. Los datos in vitro han demostrado que la inhibición de la vía ERK conduce rápidamente a la pérdida de la inhibición de retroalimentación del SRA.8 Con niveles aumentados de RAS activado, hay una mayor formación de dímeros RAF-RAF que no es sensible a nuestros inhibidores BRAF actuales. Por lo tanto, las células del melanoma que no han muerto pueden mantenerse vivas y, en última instancia, acumular cambios genéticos y epigenéticos que conducen a la resistencia. Se cree que la dosificación intermitente restablece la inhibición de la retroalimentación del SRA, previniendo la dimerización de la RAF y, por lo tanto, restableciendo la sensibilidad a los inhibidores. Además, la administración intermitente puede permitir la administración de dosis más altas de inhibidores, lo que conduce a una inhibición más completa de la vía. Aunque existen datos preclínicos que respaldan este concepto,9 faltan datos clínicos que respalden esta estrategia.

Otra estrategia para mejorar la terapia con inhibidores de BRAF / MEK es agregar inhibidores de puntos de control. Varios de estos ensayos están en marcha, aunque las primeras experiencias advierten que estas combinaciones pueden estar asociadas con toxicidades inesperadas.10

Preferencia clínica por ahora

Para la mayoría de los pacientes con mutaciones BRAF V600E, actualmente estoy a favor de la terapia inicial con inhibidores de puntos de control, dado que la durabilidad de las respuestas puede permitir que los pacientes interrumpan la terapia. Para los pacientes que no pueden tolerar las toxicidades asociadas con el tratamiento con inhibidores de puntos de control, los datos de seguimiento a 5 años de dabrafenib/trametinib notificados por Robert et al confirman que también se pueden observar beneficios duraderos con la inhibición de BRAF/MEK, especialmente en pacientes con niveles normales de LDH y menos de tres sitios metastásicos. ■

El Dr. Chapman es oncólogo médico que ejerce en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Nueva York, y Profesor de Medicina en el Weill Cornell Medical College.

DIVULGACIÓN: Dr. Chapman ha recibido honorarios de consultoría de Merck, Immunocore, Cell Medica, Scancell y Array, y apoyo de investigación de Pfizer.

1. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al: Encorafenib más binimetinib frente a vemurafenib o encorafenib en pacientes con melanoma con mutación de BRAF (COLUMBUS): Un ensayo multicéntrico, abierto y aleatorizado de fase 3. Lancet Oncol 19: 603-615, 2018.

2. Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, et al: Combinación de vemurafenib y cobimetinib en melanoma con mutación BRAF. N Engl J Med 371: 1867-1876, 2014.

3. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al: Mejora de la supervivencia general en melanoma con dabrafenib y trametinib combinados. N Engl J Med 372: 30-39, 2015.

4. GV larga, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al: Dabrafenib y trametinib versus dabrafenib y placebo para melanoma con mutación BRAF Val600: Un ensayo multicéntrico, doble ciego, fase 3, aleatorizado y controlado. Lancet 386: 444-451, 2015.

5. Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, et al: Resultados a cinco años con dabrafenib más trametinib en melanoma metastásico. N Engl J Med 381: 626-636, 2019.

6. Hamid O, Robert C, Daud A, et al: Resultados de supervivencia a cinco años para los pacientes de melanoma avanzado tratados con pembrolizumab en KEYNOTE-001. Ann Oncol 30: 582-588, 2019.

7. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al: Supervivencia a cinco años con nivolumab e ipilimumab combinados en melanoma avanzado. N Engl J Med 381: 1535-1546, 2019.

8. Lito P, Pratilas CA, Joseph EW, et al: El alivio de la inhibición de retroalimentación profunda de la señalización mitogénica por los inhibidores de la RAF atenúa su actividad en los melanomas BRAFV600E. Cancer Cell 22: 668-682, 2012.

9. Das Thakur M, Salangsang F, Landman AS, et al: El modelado de la resistencia al vemurafenib en el melanoma revela una estrategia para prevenir la resistencia a los medicamentos. Nature 494: 251-255, 2013.

10. Ribas A, Hodi FS, Callahan M, et al: Hepatotoxicidad con combinación de vemurafenib e ipilimumab. N Engl J Med 368: 1365-1366, 2013.