ADVERTENCIAS

Incluidas como parte de la sección de PRECAUCIONES.

PRECAUCIONES

Aumento de la mortalidad en Pacientes de Edad Avanzada Con Psicosis Relacionada con Demencia

Los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia tratados con medicamentos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. Los análisis de 17 ensayos controlados con placebo (duración modal de 10 semanas), principalmente en pacientes que tomaban antipsicóticos atípicos, revelaron un riesgo de muerte entre 1,6 y 1 en pacientes tratados con medicamentos.7 veces el riesgo de muerte en pacientes tratados con placebo.En el transcurso de un ensayo controlado típico de 10 semanas, la tasa de mortalidad en pacientes tratados con drogas fue de aproximadamente 4,5%, en comparación con una tasa de aproximadamente 2,6% en el grupo de placebo.

Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecieron ser de naturaleza cardiovascular (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, muerte súbita)o infecciosa (por ejemplo, neumonía). REXULTI no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia .

Pensamientos y Comportamientos suicidas En Niños, Adolescentes y Adultos Jóvenes

En análisis agrupados de ensayos controlados con placebo de fármacos antidepresivos (ISRS y otras clases de antidepresivos) que incluyeron aproximadamente 77.000 pacientes adultos y más de 4.400 pacientes pediátricos, la incidencia de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes de 24 años y jóvenes fue mayor en pacientes tratados con antidepresivos que en pacientes tratados con placebo.Las diferencias entre el fármaco y el placebo en el número de casos de pensamientos y comportamientos suicidas por cada 1000 pacientes tratados

No se produjeron suicidios en ninguno de los estudios pediátricos.Hubo suicidios en los estudios de adultos, pero el número no fue suficiente para llegar a ninguna conclusión sobre el efecto de los medicamentos antidepresivos en el suicidio.

Cuadro 3: Diferencias de Riesgo del Número de Pacientes Con Pensamientos o Comportamientos Suicidas en los Ensayos Combinados Controlados con Placebo de Antidepresores en Pacientes Pediátricos y Adultos

Rango de edad (años)	Diferencia entre Fármaco y Placebo en el Número de Pacientes con Pensamientos o Comportamientos Suicidas por cada 1000 Pacientes Tratados
Aumenta en comparación con Placebo
<18	14 pacientes adicionales
18-24	5 pacientes adicionales
Disminuye En comparación con Placebo
25-64	1 paciente menos
≥65	6 pacientes menos

Se desconoce si el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en niños, adolescentes y adultos jóvenes se extiende al uso a largo plazo, es decir, más de cuatro meses. Sin embargo, hay pruebas sustanciales de estudios de mantenimiento controlados por placebo en adultos con MDD de que los antidepresivos retrasan la recurrencia de la depresión.

Monitorear a todos los pacientes tratados con antidepresivos para detectar el deterioro clínico y la aparición de pensamientos y comportamientos suicidas, especialmente durante los primeros meses de terapia farmacológica y en los momentos de cambios de dosis. Aconsejar a los miembros de la familia o a los cuidadores de los pacientes para que vigilen los cambios en el comportamiento y alerten al proveedor de atención médica. Considere cambiar el régimen terapéutico, incluso posiblemente suspender REXULTI, en pacientes cuya depresión empeora constantemente o que experimentan pensamientos o comportamientos suicidas emergentes.

Reacciones adversas Cerebrovasculares Incluyendo Ictus En Pacientes de Edad Avanzada Con Psicosis Relacionada con Demencia

En ensayos controlados con placebo en sujetos de edad avanzada con demencia, los pacientes aleatorizados a risperidona, aripiprazol y olanzapina presentaron una mayor incidencia de ictus y ataque isquémico transitorio, incluyendo infarto de miocardio. REXULTI no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia .

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM)

Se ha notificado un complejo sintomático potencialmente mortal, a veces denominado Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM), asociado con la administración de fármacos antipsicóticos. Las manifestaciones clínicas del SNM son hipertermia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de estabilidad de la autonomía. Los signos adicionales pueden incluir elevación de la creatinfosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda.

Si se sospecha SNM, suspender inmediatamente REXULTI y proporcionar tratamiento sintomático intensivo y monitorización.

Discinesia tardía

La discinesia tardía, un síndrome que consiste en movimientos discinéticos involuntarios potencialmente irreversibles, puede desarrollarse en pacientes tratados con medicamentos antipsicóticos. El riesgo parece ser mayor entre los ancianos,especialmente entre las mujeres de edad avanzada, pero no es posible predecir qué pacientes pueden desarrollar el síndrome. Se desconoce si los fármacos antipsicóticos difieren en su potencialpara causar discinesia tardía.

El riesgo de discinesia tardía y la probabilidad de que se convierta en irreversible aumentan con la duración del tratamiento y la dosis acumulativa. El síndrome puede desarrollarse después de un período de tratamiento relativamente breve, incluso a dosis bajas. También puede ocurrir después de la interrupción del tratamiento.

No se conoce ningún tratamiento para los casos establecidos de discinesia de la vena cava superior, aunque el síndrome puede remitir, parcial o totalmente,si se interrumpe el tratamiento antipsicótico. El tratamiento antipsicótico en sí, sin embargo, puede suprimir (o suprimir parcialmente) los signos y síntomas del síndrome, posiblemente enmascarando el proceso subyacente. Se desconoce el efecto que tiene la supresión sintomática sobre el curso a largo plazo del síndrome.

Dadas estas consideraciones, REXULTI se debe prescribir de la manera más probable de reducir el riesgo de discinesia tardía. El tratamiento antipsicótico crónico generalmente se debe reservar para pacientes: (1) que padecen una enfermedad crónica que se sabe que responde a medicamentos antipsicóticos;y (2) para los que no se disponga de tratamientos alternativos, eficaces, pero potencialmente menos perjudiciales, o que no sean apropiados. En pacientes que requieren tratamiento crónico, utilice la dosis más baja y la duración más corta del tratamiento necesario para producir una respuesta clínica satisfactoria. Reevaluar periódicamente la necesidad de tratamiento continuado.

Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en pacientes con REXULTI, se debe considerar la interrupción del medicamento. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir tratamiento con REXULTI a pesar de la presencia del síndrome.

Cambios metabólicos

Los antipsicóticos atípicos, incluido REXULTI, han causado cambios metabólicos, como hiperglucemia, diabetes mellitus,dislipidemia y aumento de peso corporal. Aunque se ha demostrado que todos los fármacos de la clase producen algunos cambios metabólicos, cada fármaco tiene su propio perfil de riesgo específico.

Hiperglucemia y Diabetes Mellitus

Se ha notificado hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Se han notificado casos de hiperglucemia en pacientes tratados con REXULTI . Evalúe la glucosa en plasma en ayunas antes o poco después del inicio de la medicación antipsicótica, y vigile periódicamente durante el tratamiento a largo plazo.

Trastorno Depresivo mayor

En las pruebas clínicas de dosis fija, controladas con placebo y de 6 semanas de duración en pacientes con MDD, la proporción de pacientes con cambios en la glucosa rápida de normal (<100 mg/dL) a alta (≥126 mg/dL) y límite (≥100 y<126 mg/dL) a altas fueron similares en los pacientes tratados con REXULTI yplacebo.

En los estudios abiertos de depresión a largo plazo, el 5% de los pacientes con glucosa en ayunas basal normal experimentaron un cambio a niveles altos mientras tomaban antidepresivos REXULTI+(ADT); el 25% de los sujetos con glucosa rápida limítrofe experimentaron cambios a niveles altos. Combinado, el 9% de los sujetos con glucosa en ayunas normal o fronteriza experimentaron cambios a glucosa en ayunas alta durante los estudios de depresión a largo plazo.

Esquizofrenia

En las pruebas clínicas de dosis fija, controladas con placebo y de 6 semanas de duración en pacientes con esquizofrenia, la proporción de pacientes con cambios en la glucosa en ayunas de normal (<100 mg/dL) a alta (≥126 mg/dL) o fronteriza (≥100 y <126 mg/dL) a niveles elevados fueron similares en pacientes tratados con REXULTI y placebo.

En los estudios abiertos de esquizofrenia a largo plazo, el 8% de los pacientes con glucosa en ayunas basal normal experimentaron un cambio de normal a alto mientras tomaban REXULTI, el 17% de los sujetos con glucosas en ayunas límite experimentaron cambios de límite a alto. Combinado, el 10% de los sujetos con glucosa en ayunas normal o límite experimentaron cambios a glucosos en ayunas altos durante los estudios de esquizofrenia a largo plazo.

Dislipidemia

Los antipsicóticos atípicos causan alteraciones adversas en los lípidos. Antes o poco después del inicio de la medicación antipsicótica, obtener un perfil lipídico de la fase basal y monitorizar periódicamente durante el tratamiento.

Trastorno Depresivo mayor

En las pruebas clínicas de dosis fija, controladas con placebo y de 6 semanas de duración en pacientes con MDD, los cambios en el colesterol total en ayunas, el colesterol LDL y el colesterol HDL fueron similares en pacientes tratados con REXULTI y placebo. En la Tabla 4 se muestran las proporciones de pacientes con cambios en los triglicéridos en ayunas.

Cuadro 4: Change in Fasting Triglycerides in the6-Week, Placebo-Controlled, Fixed-Dose MDD Trials

Proportion of Patients with Shifts Baseline to Post-Baseline
	Placebo	1 mg/day	2 mg/day	3 mg/day
Triglycerides Normal to High (<150 mg/dL to ≥200 and <500 mg/dL)	6% (15/257)*	5% (7/145)*	13% (15/115)*	9% (13/150)*
Normal/Límite Muy Alto (<200 mg/dL ≥500 mg/dL)	0% (0/309)*	0% (0/177)*	0.7% (1/143)*	0% (0/179)*
* denota n/N donde N=el número total de sujetos quese había una medición basal y al menos uno después de la línea base resultado. n = el número de sujetos con turno.

En los estudios abiertos de depresión a largo plazo, se notificaron cambios en el nivel basal de colesterol en ayunas de normal a alto en el 9% (colesterol total), el 3% (colesterol LDL) y cambios en el nivel basal de normal a bajo en el 14% (colesterol HDL) de los pacientes que REXULTI. De los pacientes con triglicéridos basales normales, el 17% experimentaron cambios a niveles altos y el 0,2% experimentaron cambios a niveles muy altos. Combinado, 0.el 6% de los sujetos con triglicéridos en ayunas normales o de línea fronteriza experimentaron cambios a triglicéridos en ayunas muy altos durante los estudios de depresión a largo plazo.

Esquizofrenia

En las pruebas clínicas de dosis fija, controladas con placebo y de 6 semanas de duración en pacientes con esquizofrenia, los cambios en el colesterol total en ayunas, el colesterol LDL y el colesterol HDL fueron similares en los pacientes tratados con REXULTI yplacebo. La Tabla 5 muestra la proporción de pacientes con cambios en los triglicéridos en ayunas.

Cuadro 5: Change in Fasting Triglycerides in the6-Week, Placebo-Controlled, Fixed-Dose Schizophrenia Trials

Proportion of Patients with Shifts Baseline to Post-Baseline
	Placebo	1 mg/day	2 mg/day	4 mg/day
Triglycerides Normal to High (<150 mg/dL to ≥200 and <500 mg/dL)	6% (15/253)*	10% (7/72)*	8% (19/232)*	10% (22/226)*
Normal/Límite Muy Alto (<200 mg/dL ≥500 mg/dL)	0% (0/303)*	0% (0/94)*	0% (0/283)*	0.4% (1/283)*
* denota n/N donde N=el número total de sujetos quese había una medición basal y al menos uno después de la línea base resultado. n = el número de sujetos con turno.

En los estudios abiertos de esquizofrenia a largo plazo, se notificaron cambios en el nivel basal de colesterol en ayunas de normal a alto en el 6%(colesterol total), el 2% (colesterol LDL) y cambios en el nivel basal de normal a bajo en el 17% (colesterol HDL) de los pacientes que tomaban REXULTI. De los pacientes con triglicéridos basales normales, el 13% experimentaron cambios a niveles altos y el 0,4% experimentaron cambios a niveles muy altos de triglicéridos. Combinado, 0.el 6% de los sujetos con triglicéridos en ayunas normales o límite experimentaron cambios a triglicéridos de muy alta potencia durante los estudios de esquizofrenia a largo plazo.

Aumento de peso

Se ha observado aumento de peso en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluido REXULTI. Controlar el peso al inicio y con frecuencia a partir de entonces.

Trastorno Depresivo mayor

La tabla 6 muestra los datos de aumento de peso en la última visita y el porcentaje de pacientes adultos con aumento ≥7% de peso corporal al final de los ensayos clínicos de dosis fijas controlados con placebo de 6 semanas de duración en pacientes con MDD.

Table 6: Increases in Body Weight in the 6-Week,Placebo-Controlled, Fixed-Dose MDD Trials

	Placebo n=407	1 mg/day n=225	2 mg/day n=187	3 mg/day n=228
Mean Change from Baseline (kg) at Last Visit
All Patients	+0.3	+1.3	+1.6	+1.6
Proporción de Pacientes con ≥7% de Aumento en el Peso Corporal (kg) en Cualquier Visita (*n/N)
	2% (8/407)*	5% (11/225)*	5% (9/187)*	2% (5/228)*
* N=el número total de sujetos que tuvieron una medición atbaseline y al menos uno después de la línea base resultado. n = el número de sujetos con un desplazamiento ≥7%.

En los estudios abiertos de depresión a largo plazo, el 4% de los pacientes abandonaron el tratamiento debido al aumento de peso. REXULTI se asoció con un cambio medio desde el valor basal en el peso de 2,9 kg en la semana 26 y de 3,1 kg en la semana 52. En los estudios abiertos de depresión a largo plazo, el 30% de los pacientes mostró un aumento ≥7% del peso corporal y el 4% mostró una disminución ≥7% del peso corporal.

Esquizofrenia

La tabla 7 muestra los datos de aumento de peso en la última visita y el porcentaje de pacientes adultos con un aumento ≥7% de peso corporal al final de los estudios clínicos de dosis fija controlados con placebo de 6 semanas de duración en pacientes con esquizofrenia.

Cuadro 7: Increases in Body Weight in the 6-Week,Placebo-Controlled, Fixed-Dose Schizophrenia Trials

	Placebo n=362	1 mg/day n=120	2 mg/day n=362	4 mg/day n=362
Mean Change from Baseline (kg) at Last Visit
All Patients	+0.2	+1.0	+1.2	+1.2
Proporción de Pacientes con ≥7% de Aumento en el Peso Corporal (kg) en Cualquier Visita (*n/N)
	4% (15/362)*	10% (12/120)*	11% (38/362)*	10% (37/362)*
* denota n/N donde N=el número total de sujetos quese había una medición basal y al menos uno después de la línea base resultado. n = el número de sujetos con un desplazamiento ≥7%.

En los estudios abiertos de esquizofrenia a largo plazo, 0.el 6% de los pacientes abandonaron el tratamiento debido a un aumento de peso. REXULTI se asoció con un cambio medio desde el valor basal en el peso de 1,3 kg en la semana 26 y 2,0 kg en la semana 52.In en los estudios abiertos de esquizofrenia a largo plazo, el 20% de los pacientes demostró un aumento ≥7% del peso corporal y el 10% demostró una disminución ≥7% del peso corporal.

Juego patológico y Otros Comportamientos Compulsivos

Los informes de casos posteriores a la comercialización sugieren que los pacientes pueden experimentar impulsos intensos, en particular para el juego, y la incapacidad de controlar estos impulsos mientras toman REXULTI. Otros impulsos compulsivos, reportados con menos frecuencia, incluyen: impulsos sexuales, compras, comer o atracones, y otros comportamientos impulsivos o compulsivos. Debido a que los pacientes pueden no reconocer estos comportamientos como anormales, es importante que los médicos les pregunten específicamente a los pacientes o a sus cuidadores sobre el desarrollo de impulsos de juego nuevos o intensos,impulsos sexuales compulsivos, compras compulsivas, atracones o alimentación compulsiva, u otros impulsos mientras reciben tratamiento con REXULTI. En algunos casos,aunque no en todos, se informó de que las urgencias habían cesado cuando se redujo la dosis o se suspendió el medicamento. Los comportamientos compulsivos pueden resultar en daño al paciente y a otros si no se reconocen. Considere reducir la dosis o suspender el medicamento si el paciente desarrolla tales impulsos.

Se han notificado leucopenia, Neutropenia y Agranulocitosis

Leucopenia y neutropenia durante el tratamiento con antipsicóticos. Se ha notificado agranulocitosis (incluso casos mortales)con otros fármacos de esta clase.

Los posibles factores de riesgo de leucopenia y neutropenia incluyen un recuento bajo de glóbulos blancos (GB) o recuento absoluto de neutrófilos (RAN) preexistentes y antecedentes de leucopenia o neutropenia inducida por fármacos. En pacientes con leucocitos o RAN bajos preexistentes o antecedentes de leucopenia o neutropenia inducida por fármacos, realice un recuento sanguíneo completo (CSC) con frecuencia durante los primeros meses de tratamiento. En estos pacientes, considere la interrupción del tratamiento con REXULTI al primer signo de una disminución clínicamente significativa de los leucocitos en ausencia de otros factores causales.

Vigilar a los pacientes con neutropenia clínicamente significativa para fiebre u otros síntomas o signos de infección y tratarlos de inmediato si aparecen síntomas o signos de este tipo. Interrumpir el tratamiento con REXULTI en pacientes con recuento absoluto de neutrófilos < 1000 / mm3 y seguir sus leucocitos hasta la recuperación.

Hipotensión ortostática y Síncope

Los antipsicóticos atípicos causan hipotensión ortostática y síncope. En general, el riesgo es mayor durante el ajuste inicial de la dosis y al aumentar la dosis. En los ensayos clínicos a corto plazo, controlados con placebo, de DEXULTI + ADT en pacientes con MDD, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con la ortostatología en pacientes tratados con REXULTI+ADT en comparación con pacientes tratados con placebo+ADT incluyó: mareos (2% frente a 2%) y ortostatología (0,1% frente a 0%). En los estudios clínicos a corto plazo controlados con placebo de REXULTI en pacientes con esquizofrenia, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con la hipotensión ortostática en pacientes tratados con REXULTI en comparación con pacientes tratados con toplacebo incluyó: mareo (2% frente a 2%), hipotensión ortostática(0,4% frente a 0.2%) y síncope (0,1% frente a 0%).

Se deben monitorizar los signos vitales ortostáticos en pacientes vulnerables a la hipotensión (por ejemplo, pacientes de edad avanzada, pacientes con deshidratación, hipovolemia, tratamiento concomitante con medicación antihipertensiva), pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto de miocardio, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca o anomalías de la conducción) y pacientes con enfermedad cerebrovascular. REXULTI no ha sido evaluado en pacientes hospitalizados con antecedentes recientes de infarto de miocardio o enfermedad cardiovascular inestable. Estos pacientes fueron excluidos de las pruebas clínicas previas a la comercialización.

Caídas

Los antipsicóticos, incluido REXULTI, pueden causar somnolencia,hipotensión postural, inestabilidad motora y sensorial, lo que puede provocar caídas y, en consecuencia, fracturas u otras lesiones. Para pacientes con enfermedades,afecciones o medicamentos que podrían exacerbar estos efectos, complete evaluaciones de riesgo de caída al iniciar el tratamiento antipsicótico y de forma recurrente para pacientes en terapia antipsicótica a largo plazo.

Convulsiones

Al igual que otros medicamentos antipsicóticos, REXULTI puede causar convulsiones. Este riesgo es mayor en pacientes con antecedentes de convulsiones o con condiciones que bajan el umbral convulsivo. Las afecciones que reducen el umbral de la convulsión pueden ser más prevalentes en pacientes de edad avanzada.

Desregulación de la temperatura corporal

Los antipsicóticos atípicos pueden alterar la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal central. El ejercicio extenuante,la exposición al calor extremo, la deshidratación y los medicamentos anticolinérgicos pueden contribuir a una elevación de la temperatura corporal; use REXULTI con precaución en pacientes que puedan experimentar estas afecciones.

Disfagia

La dismotilidad esofágica y la aspiración se han asociado con el uso de fármacos antipsicóticos. Los medicamentos antipsicóticos, incluido REXULTI, se deben usar con precaución en pacientes con riesgo de aspiración.

Potencial de Deterioro Cognitivo y Motor

REXULTI, al igual que otros antipsicóticos, tiene el potencial de afectar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras. En los ensayos clínicos controlados con placebo de 6 semanas de duración en pacientes con DMD, se notificó somnolencia (incluyendo sedación e hipersomnia)en el 4% de los pacientes tratados con REXULTI+TPA en comparación con el 1% de los pacientes tratados con tpaplacebo+.

En ensayos clínicos controlados con placebo de 6 semanas de duración en pacientes con esquizofrenia, se notificó somnolencia (incluyendo sedación e hipersomnia) en el 5% de los pacientes tratados con REXULTI, en comparación con el 3% de los pacientes tratados con placebo.

Se debe advertir a los pacientes sobre el uso de maquinaria peligrosa, incluidos vehículos de motor, hasta que estén razonablemente seguros de que la terapia multifunción no los afecta negativamente.

Información de asesoramiento para pacientes

Aconseje al paciente o al cuidador que lea la etiqueta para pacientes aprobada por la FDA (Guía del medicamento).

Pensamientos y comportamientos suicidas

Aconseje a los pacientes y cuidadores que busquen la aparición de suicidios, especialmente al principio del tratamiento y cuando la dosis se ajuste hacia arriba o hacia abajo, e indíqueles que informen de tales síntomas al proveedor de atención médica .

Dosis Y administración

Aconseje a los pacientes que REXULTI se puede tomar con o sin alimentos. Aconseje a los pacientes sobre la importancia de seguir instrucciones de aumento de dosis .

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM)

Aconseje a los pacientes sobre una reacción adversa potencialmente mortal: el Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM) que se ha notificado en asociación con la administración de medicamentos antipsicóticos. Aconseje a los pacientes que se comuniquen con un proveedor de atención médica o que informen a la sala de emergencias si experimentan signos o síntomas de SNM .

Discinesia tardía

Aconseje a los pacientes sobre los signos y síntomas de la discinesia tardía y que se comuniquen con su proveedor de atención médica si se producen estos movimientos anormales .

Cambios metabólicos

Educar a los pacientes sobre el riesgo de cambios metabólicos, cómo reconocer los síntomas de hiperglucemia y diabetes mellitus, y la necesidad de un control específico, que incluye glucosa en sangre, lípidos y peso .

Juegos de azar patológicos Y Otros Comportamientos Compulsivos

Adviertan a los pacientes y a sus cuidadores de la posibilidad de que experimenten impulsos compulsivos de ir de compras, impulsos intensos de jugar,impulsos sexuales compulsivos, atracones y / u otros impulsos compulsivos y la imposibilidad de controlar estos impulsos mientras toman REXULTI. En algunos casos, pero no en todos, se informó de que las urgencias habían cesado cuando se redujo o interrumpió la dosis.

Leucopenia, Neutropenia y Agranulocitosis

Aconsejan a los pacientes con un bajo nivel de leucopenia / neutropenia inducida por fármacos preexistentes que se les haga un seguimiento del recuento sanguíneo mientras toman REXULTI .

Hipotensión ortostática y síncope

Educar a los pacientes sobre el riesgo de hipotensión ortostática y síncope, especialmente al principio del tratamiento, y también en momentos de reinicio del tratamiento o aumentos de dosis .

Exposición al calor y Deshidratación

Aconseje a los pacientes sobre la atención adecuada para evitar el sobrecalentamiento y la deshidratación .

Interferencia Con el Rendimiento Cognitivo y Motor

Advertir a los pacientes sobre la realización de actividades que requieran vigilancia mental, como manejar maquinaria peligrosa o manejar un vehículo motorizado, hasta que estén razonablemente seguros de que la terapia REXULTI no afecta negativamente su capacidad para participar en dichas actividades .

Los medicamentos concomitantes

Aconsejan a los pacientes que informen a sus proveedores de atención médica de cualquier cambio en sus medicamentos recetados o de venta libre actuales, ya que existe un potencial de interacciones clínicamente significativas .

Embarazo

Aconsejar a los pacientes que el uso de REXULTI en el tercer trimestre puede causar síntomas extrapiramidales y / o de abstinencia en un recién nacido y notificar a su proveedor de atención médica si se sabe o se sospecha que está embarazada. Aconseje a los pacientes que existe un registro de exposición durante el embarazo que monitorea los resultados del embarazo en mujeres expuestas a REXULTI durante el embarazo .

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración de la fertilidad

Carcinogénesis

Se realizaron estudios de carcinogenicidad a lo largo de la vida en ratas ICRmice y SD. Brexpiprazol se administró por vía oral durante dos años a ratones machos y hembras a dosis de 0,75, 2 y 5 mg/kg/día (0,9 a 6,1 veces la dosis oral de 4 mg/día en base a la superficie corporal de mg/m2) y a ratas macho y hembra a dosis de 1, 3 y 10 mg/kg y 3, 10 y 30 mg/kg/día, respectivamente (2,4 a 24 y 7,3 a 73 veces la dosis oral de MRHD, machos y hembras). En ratones hembra, la incidencia de adenocarcinoma de glándula mamaria aumentó a todas las dosis y la incidencia de carcinoma adenocamoso aumentó a 2,4 y 6,1 veces la ERD. No se observó aumento en la incidencia de tumores en ratones machos. En el estudio that, brexpiprazol no fue carcinogénico en ninguno de los sexos a dosis de hasta 73 veces la DMRH.

Se han observado cambios proliferativos y / o neoplásicos en las glándulas mamarias y pituitarias de roedores tras la administración crónica de fármacos antipsicóticos y se considera que son medicamentos de prolactina. El potencial de aumentar los niveles séricos de prolactina de brexpiprazol se demostró tanto en ratones como en ratas. Se desconoce la relevancia para el riesgo humano de la detección de tumores endocrinos mediados por prolactina en roedores.

Mutagénesis

Brexpiprazol no fue mutagénico en el ensayo de mutación inversa bacteriana invitro (prueba de Ames). Brexpiprazol fue negativo para la actividad clastogénica en el ensayo de micronúcleos in vivo en ratas, y no fue genotóxico en el ensayo de síntesis de ADN no programada in vivo/in vitro en ratas. Invitro con células de mamíferos brexpiprazol fue clastogénico, pero solo a dosis que disminuyeron la citotoxicidad. En base al peso de la evidencia, no se considera que el brexpiprazol presente un riesgo genotóxico para los seres humanos.

Alteración de la fertilidad

Las ratas hembra fueron tratadas con dosis orales de 0,3, 3 o 30 mg/kg/día (0,7, 7,3 y 73 veces la MRHD oral en base a mg / m2) antes de tomarlas con machos no tratados y continuarlas hasta la concepción y la implantación.Se observaron irregularidades en el ciclo del estro y disminución de la fertilidad a 3 y 30 mg/kg/día. Se observó una duración prolongada del apareamiento y un aumento de las pérdidas previas a la implantación a dosis de 30 mg/kg/día.

Se trató a ratas macho con dosis orales de 3, 10 o 100 mg/kg/día (7,3, 24 y 240 veces la dosis oral de MRHD en mg/m2) durante 63 días antes del apareamiento con hembras no tratadas y durante los 14 días de apareamiento. No se observaron diferencias en la duración del apareamiento o en los índices de fertilidad en las plantas a cualquier dosis de brexpiprazol.

Uso En Poblaciones específicas

Embarazo

Registro de Exposición durante el embarazo

Existe un registro de exposición durante el embarazo que monitoriza los resultados del embarazo en mujeres expuestas a REXULTI durante el embarazo. Para obtener más información, comuníquese con el Registro Nacional de Embarazos de Antipsicóticos Atípicos al 1-866-961-2388 o visite http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/.

Resumen de riesgos

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con REXULTI en mujeres embarazadas para informar sobre los riesgos asociados a la droga.Sin embargo, los neonatos cuyas madres están expuestas a medicamentos antipsicóticos, como el éxtasis, durante el tercer trimestre del embarazo están en riesgo de síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia. En estudios de reproducción en animales, no se observó teratogenicidad con la administración oral de brexpiprazol a ratas y ratas gestantes durante la organogénesis a dosis de hasta 73 y 146 veces, respectivamente, de la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) de 4 mg/día en mg/m2. Sin embargo, cuando se administró brexpiprazol a ratas preñadas durante el período de organogenia durante la lactancia, el número de muertes perinatales de crías aumentó a las 73 veces de la DMRH . Se desconoce el riesgo de antecedentes de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo para la(s) población (es) indicada (s). En la población general de los EE.UU., el riesgo de antecedentes estimados de defectos congénitos importantes y de matrimonios irregulares en embarazos clínicamente reconocidos es de 2-4% y 15-20%,respectivamente.

Consideraciones clínicas

Reacciones adversas fetales/Neonatales

Se han notificado síntomas extrapiramidales y / o de abstinencia, que incluyen agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria y trastornos de la alimentación en neonatos cuyas madres estuvieron expuestas a fármacos antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo. La gravedad de estos síntomas ha variado. Algunos neonatos se recuperaron en cuestión de horas o días sin tratamiento específico; otros requirieron hospitalización prolongada. Vigilar a los recién nacidos para detectar síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia y tratar los síntomas adecuadamente.

Datos

Datos en animales

Se trató a ratas preñadas con dosis orales de 3, 10 y 30 mg/kg/día (7,3, 24 y 73 veces la MRHD en mg / m2) de brexpiprazol durante el período de organogénesis. Brexpiprazol no fue teratogénico y no causó efectos adversos en el desarrollo a dosis de hasta 73 veces la MRHD.

Las conejas gestantes fueron tratadas con dosis orales de 10, 30 y 150 mg/kg / día (49,146 y 730 veces la MRHD) de brexpiprazol durante el período de organogénesis. Brexpiprazol no fue teratogénico y no causó efectos adversos en el desarrollo a dosis de hasta 146 veces la MRHD. Se observaron hallazgos de disminución del peso corporal, retraso de la osificación y aumento de la incidencia de variaciones oculares y esqueléticas en fetos a dosis 730 veces superiores a la de la ERH, una dosis que indujo toxicidad materna.

En un estudio en el que se administraron oraldosis a ratas preñadas de 3, 10 y 30 mg/kg/día (7.3, 24 y 73 veces la MRHD) durante el período de organogénesis y durante la lactancia, el número de crías nacidas vivas se redujo y las muertes postnatales tempranas aumentaron a una dosis 73 veces la MRHD.Se observaron trastornos de la lactancia en las madres, y bajo peso al nacer y disminución del aumento de peso corporal en las crías en 73 veces, pero no en 24 veces, la DMRH.

Lactancia

Resumen de riesgos

No se han realizado estudios de lactancia para evaluar la presencia de brexpiprazol en la leche materna, los efectos de brexpiprazol en el lactante alimentado o los efectos de brexpiprazol en la producción de leche.Brexpiprazol está presente en la leche de rata. Se deben considerar los beneficios para el desarrollo y la salud de la alimentación del pecho, junto con la necesidad clínica de REXULTI de la madre y cualquier posible efecto adverso en el lactante amamantado a causa de REXULTI o de la afección materna subyacente.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. Los antidepresivos aumentaron el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes pediátricos .

Uso geriátrico

Los ensayos clínicos de la eficacia de REXULTI no incluyeron a ningún paciente de 65 años o más para determinar si respondían de manera diferente a los pacientes más jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente mayor debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal y cardiaca, enfermedades concomitantes y otros tratamientos farmacológicos.

En base a los resultados de un ensayo de seguridad, tolerabilidad y farmacocinética, la farmacocinética de la administración oral de brexpiprazol una vez al día (hasta 3 mg / día durante 14 días) como terapia adyuvante en el tratamiento de sujetos de edad avanzada (de 70 a 85 años, N=11) con MDD fue comparable a la observada en sujetos adultos con MDD.

Los medicamentos antipsicóticos aumentan el riesgo de muerte en pacientes mayores con psicosis relacionada con demencia. REXULTI no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia .

Metabolizadores lentos del CYP2D6

Se recomienda ajustar la dosis de los metabolizadores lentos conocidos del CYP2D6, ya que estos pacientes tienen concentraciones de brexpiprazol más altas que los metabolizadores normales del CYP2D6. Aproximadamente el 8% de los caucásicos y el 3-8% de los afroamericanos/negros no pueden metabolizar sustratos del CYP2D6 y están clasificados como metabolizadores lentos (PM) .

Insuficiencia hepática

Reducir la dosis máxima recomendada en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (puntuación Child-Pugh ≥7). Los pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (puntuación Child-Pugh ≥7), por lo general, tuvieron una exposición más alta a brexpiprazol que los pacientes con función hepática normal . Una mayor exposición puede aumentar el riesgo de reacciones adversas asociadas a REXULTI .

Insuficiencia renal

Reducir la dosis máxima recomendada en pacientes con insuficiencia renal moderada, grave o terminal (CLcr<60 ml / minuto).Los pacientes con insuficiencia renal (CLcr<60 ml/minuto) presentaron una alta exposición a brexpiprazol que los pacientes con función renal normal . Una mayor exposición puede aumentar el riesgo de reacciones adversas asociadas a reacciones adversas .

Otras poblaciones específicas

No es necesario ajustar la dosis de REXULTI en función del sexo, la raza o el estado de tabaquismo del paciente .