Kessler es el investigador principal de la Encuesta Nacional de Comorbilidad (NCS). La NCS fue la primera encuesta representativa a nivel nacional de la prevalencia y correlaciones de trastornos psiquiátricos en los Estados Unidos. La encuesta se llevó a cabo en 1991 y 1992.

También es el investigador principal de varias extensiones de NCS, que incluyen un seguimiento de 10 años de la muestra de NCS de referencia y una replicación de la NCS en 2001 y 2002 para estudiar los cambios en la salud mental y el tratamiento de los trastornos mentales en los Estados Unidos durante la década de 1990.

También codirige las encuestas Mundiales de Salud Mental (WMH) de la Organización Mundial de la Salud, una serie de encuestas epidemiológicas representativas a nivel nacional realizadas en 28 países con un tamaño de muestra combinado de más de 200.000 encuestados. Las encuestas realizadas por World Mental Health están diseñadas para proporcionar información a los planificadores gubernamentales para ayudar a orientar las inversiones en la atención de la salud mental.

Está involucrado en el diseño e implementación de varias intervenciones experimentales en el lugar de trabajo en los Estados Unidos, América Latina y Asia con el objetivo de determinar la rentabilidad de diversos programas de manejo de enfermedades en el lugar de trabajo desde la perspectiva del empleador. También participa en el diseño, la implementación y la evaluación de los efectos a largo plazo de los programas de intervención para jóvenes con problemas emocionales. También dirige el Grupo Asesor de la Comunidad del Huracán Katrina, un estudio de panel de ajuste psicológico entre personas que eran residentes de las áreas afectadas por el huracán Katrina en el momento de la tormenta.

Su investigación actual consiste en llevar a cabo la encuesta NCS adolescent (NCS-A), la primera encuesta representativa a nivel nacional de salud mental de adolescentes que se haya realizado en los Estados Unidos. Los participantes son más de 10.000 adolescentes y sus padres y maestros.