ADVERTENCIAS

Incluidas como parte de la Sección de «PRECAUCIONES»

PRECAUCIONES

Comportamiento e Ideación suicidas

Los medicamentos antiepilépticos (DEA), incluida la rufinamida, aumentan el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas en pacientes que toman estos medicamentos para cualquier indicación. Los pacientes tratados con cualquier DEA para cualquier indicación deben ser monitorizados para detectar la aparición o empeoramiento de depresión, pensamientos o comportamiento suicida y/o cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o el comportamiento.

Los análisis agrupados de 199 ensayos clínicos controlados con placebo (monoterapia y terapia adyuvante) de 11 FAE diferentes mostraron que los pacientes aleatorizados a uno de los FAE tenían aproximadamente el doble de riesgo (riesgo relativo ajustado 1,8, IC 95%: 1,2, 2,7) de pensamiento o comportamiento suicida en comparación con los pacientes aleatorizados a placebo. En estos ensayos, que tuvieron una mediana de duración del tratamiento de 12 semanas, la tasa de incidencia estimada de comportamiento o ideación suicida entre 27.863 pacientes tratados con DEA fue de 0,43%, en comparación con 0.24% de los 16.029 pacientes tratados con placebo, lo que representa un aumento de aproximadamente un caso de pensamiento o comportamiento suicida por cada 530 pacientes tratados. Hubo cuatro suicidios en pacientes tratados con drogas en los ensayos y ninguno en pacientes tratados con placebo, pero el número es demasiado pequeño para permitir cualquier conclusión sobre el efecto de las drogas en el suicidio.

El aumento del riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas con los FAE se observó tan pronto como 1 semana después de iniciar el tratamiento farmacológico con FAE y persistió durante la duración del tratamiento evaluado. Debido a que la mayoría de los ensayos incluidos en el análisis no se extendieron más allá de las 24 semanas, no se pudo evaluar el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas más allá de las 24 semanas.

El riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas fue generalmente consistente entre las drogas en los datos analizados. El hallazgo de un aumento del riesgo con los FAE de diversos mecanismos de acción y en una serie de indicaciones sugiere que el riesgo se aplica a todos los FAE utilizados para cualquier indicación. El riesgo no varió sustancialmente según la edad (de 5 a 100 años) en los ensayos clínicos analizados. Table 1 shows absolute and relative risk by indication for all evaluated AEDs.

Table 1: Absolute and Relative Risk of Suicidal Behavior and Ideation

Indication	Placebo Patients with Events Per 1,000 Patients	Drug Patients with Events Per 1,000 Patients	Relative Risk: Incidence of Events in Drug Patients/ Incidence in Placebo Patients	Risk Difference: Additional Drug Patients with Events Per 1,000 Patients
Epilepsy	1.0	3.4	3.5	2.4
Psychiatric	5.7	8.5	1.5	2.9
Other	1.0	1.8	1.9	0.9
Total	2.4	4.3	1.8	1.9

El riesgo relativo de pensamientos o comportamientos suicidas fue mayor en los ensayos clínicos de epilepsia que en los ensayos clínicos de enfermedades psiquiátricas o de otro tipo, pero las diferencias absolutas de riesgo fueron similares para la epilepsia y las indicaciones psiquiátricas.

Cualquier persona que considere recetar rufinamida o cualquier otro DEA debe equilibrar el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas con el riesgo de enfermedad no tratada. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las que se recetan DEA están asociadas con morbilidad y mortalidad y un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. En caso de que surjan pensamientos y comportamientos suicidas durante el tratamiento, considere si la aparición de estos síntomas en un paciente determinado puede estar relacionada con la enfermedad que se está tratando.

Se debe informar a los pacientes, sus cuidadores y familiares de que los DEA aumentan el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas y se les debe advertir de la necesidad de estar alerta ante la aparición o empeoramiento de los signos y síntomas de depresión, cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o el comportamiento, o la aparición de pensamientos, comportamientos o pensamientos suicidas sobre autolesiones. Los comportamientos preocupantes deben ser reportados inmediatamente a los proveedores de atención médica.

Reacciones en el sistema nervioso Central

El uso de rufinamida se ha asociado con reacciones adversas relacionadas con el sistema nervioso central en el ensayo clínico controlado de pacientes de 4 años de edad o mayores con Síndrome de Lennox-Gastaut. Los más significativos se pueden clasificar en dos categorías generales: 1) somnolencia o fatiga, y 2) alteraciones de la coordinación, mareos, trastornos de la marcha y ataxia.

Se notificó somnolencia en el 24% de los pacientes tratados con rufinamida en comparación con el 13% de los pacientes tratados con placebo, y dio lugar a la interrupción del estudio en el 3% de los pacientes tratados con rufinamida en comparación con el 0% de los pacientes tratados con placebo. Se notificó fatiga en el 10% de los pacientes tratados con rufinamida en comparación con el 8% de los pacientes tratados con placebo. Llevó a la interrupción del estudio en el 1% de los pacientes tratados con rufinamida y en el 0% de los pacientes tratados con placebo.

Se notificaron mareos en el 2,7% de los pacientes tratados con rufinamida en comparación con el 0% de los pacientes tratados con placebo, y no dieron lugar a la interrupción del estudio.

Se notificaron ataxia y alteraciones de la marcha en el 5,4% y el 1,4% de los pacientes tratados con rufinamida, respectivamente, en comparación con ningún paciente con placebo. Ninguna de estas reacciones dio lugar a la interrupción del estudio.

En consecuencia, se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen maquinaria hasta que hayan adquirido suficiente experiencia con la rufinamida para evaluar si afecta negativamente a su capacidad para conducir o utilizar maquinaria.

Acortamiento del intervalo QT

Los estudios formales de ECG cardíaco demostraron acortamiento del intervalo QT (media = 20 mseg, para dosis ≥2.400 mg dos veces al día) con rufinamida. En un estudio controlado con placebo del intervalo QT, un porcentaje más alto de sujetos tratados con rufinamida (46% a dosis de 2.400 mg, 46% a dosis de 3.200 mg y 65% a dosis de 4.800 mg) presentó un acortamiento del intervalo QT de más de 20 ms a Tmax en comparación con placebo (5 a 10%).

No se observaron reducciones del intervalo QT por debajo de 300 ms en los estudios formales de QT con dosis de hasta 7.200 mg al día. Además, no hubo señal de muerte súbita inducida por drogas ni arritmias ventriculares.

El grado de acortamiento del intervalo QT inducido por la rufinamida no presenta ningún riesgo clínico conocido. El síndrome de QT corto familiar se asocia con un mayor riesgo de muerte súbita y arritmias ventriculares, en particular fibrilación ventricular. Se cree que estos acontecimientos en este síndrome ocurren principalmente cuando el intervalo QT corregido cae por debajo de 300 mseg. Los datos no clínicos también indican que el acortamiento del intervalo QT se asocia con fibrilación ventricular.

Los pacientes con síndrome de QT corto familiar no deben ser tratados con rufinamida. Se debe tener precaución cuando se administre rufinamida con otros medicamentos que acorten el intervalo QT .

Hipersensibilidad Multiorgánica/Reacción Farmacológica Con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos (DRESS)

Se ha notificado Reacción Farmacológica con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos (DRESS), también conocida como hipersensibilidad multiorgánica, en pacientes que toman medicamentos antiepilépticos, incluida la rufinamida. El VESTIDO puede ser mortal o poner en peligro la vida. DRESS típicamente, aunque no exclusivamente, se presenta con fiebre, sarpullido y/o linfadenopatía, en asociación con compromiso de otros órganos y sistemas, como hepatitis, nefritis, anomalías hematológicas, miocarditis o miositis, a veces se asemeja a una infección viral aguda. La eosinofilia a menudo está presente. Es importante tener en cuenta que las manifestaciones tempranas de hipersensibilidad, como fiebre o linfadenopatía, pueden estar presentes aunque la erupción no sea evidente. Debido a que este trastorno es variable en su expresión, otros sistemas de órganos no mencionados aquí pueden estar involucrados.

Todos los casos de DRESS identificados en ensayos clínicos con rufinamida ocurrieron en pacientes pediátricos menores de 12 años de edad, ocurrieron dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento y se resolvieron o mejoraron con la interrupción del tratamiento con rufinamida. También se ha notificado DRESS en pacientes adultos y pediátricos que toman rufinamida en el entorno postcomercialización.

Si se sospecha la presencia de DRESS, se debe evaluar al paciente inmediatamente, interrumpir el tratamiento con rufinamida e iniciar un tratamiento alternativo.

Retirada de los medicamentos antiepilépticos

Al igual que con todos los medicamentos antiepilépticos, la rufinamida debe retirarse gradualmente para minimizar el riesgo de precipitar convulsiones, exacerbación de convulsiones o estado epiléptico. Si la interrupción abrupta del medicamento es médicamente necesaria, la transición a otro DEA debe hacerse bajo una estrecha supervisión médica. En los ensayos clínicos, la interrupción del tratamiento con rufinamida se logró reduciendo la dosis en aproximadamente un 25% cada 2 días.

Estado epiléptico

Las estimaciones de la incidencia de estado epiléptico emergente del tratamiento entre los pacientes tratados con rufinamida son difíciles porque no se emplearon definiciones estándar. En un ensayo controlado con síndrome de Lennox-Gastaut, 3 de los 74 (4,1%) pacientes tratados con rufinamida tuvieron episodios que podrían describirse como estado epiléptico en los pacientes tratados con rufinamida en comparación con ninguno de los 64 pacientes de los pacientes tratados con placebo. En todos los ensayos controlados que incluyeron pacientes con diferentes epilepsias, 11 de 1.240 (0.9%) los pacientes tratados con rufinamida tuvieron episodios que podrían describirse como estado epiléptico en comparación con ninguno de los 635 pacientes de los pacientes tratados con placebo.

Leucopenia

Se ha demostrado que la rufinamida reduce el recuento de leucocitos. La leucopenia (recuento de leucocitos < 3X109 L) se observó con más frecuencia en los pacientes tratados con rufinamida 43 de 1.171 (3,7%) que en los pacientes tratados con placebo, 7 de 579 (1,2%) en todos los ensayos controlados.

Información de asesoramiento para el paciente

Aconseje al paciente que lea la etiqueta para el paciente aprobada por la FDA (INFORMACIÓN para el PACIENTE e Instrucciones de uso).

Información de administración

• Aconseje a los pacientes que tomen la suspensión oral de rufinamida con alimentos .
• Aconseje a los pacientes a los que se les prescriba la suspensión oral que agiten enérgicamente el frasco antes de cada administración y que utilicen el adaptador y la jeringa de dosificación oral .

Pensamientos y Comportamientos suicidas

Informe a los pacientes, a sus cuidadores y a sus familias de que los medicamentos antiepilépticos aumentan el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas y se les debe advertir de la necesidad de estar alerta ante la aparición o el empeoramiento de los signos y síntomas de depresión, cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o el comportamiento, o la aparición de pensamientos, comportamientos o pensamientos suicidas sobre autolesiones. Los comportamientos preocupantes deben ser reportados inmediatamente a los proveedores de atención médica .

Reacciones en el sistema Nervioso Central

Informe a los pacientes sobre la posibilidad de somnolencia o mareos y aconséjeles que no conduzcan ni utilicen maquinaria hasta que hayan adquirido suficiente experiencia con la suspensión oral de rufinamida para evaluar si afecta negativamente a su rendimiento mental y / o motor .

Las reacciones de hipersensibilidad multiorgánicas

Aconsejan a los pacientes que notifiquen a su médico si experimentan una erupción asociada con fiebre .

Interacciones medicamentosas

• Informe a las pacientes femeninas en edad fértil de que el uso simultáneo de la suspensión oral de rufinamida con anticonceptivos hormonales puede hacer que este método anticonceptivo sea menos eficaz. Recomendar a los pacientes que utilicen formas anticonceptivas no hormonales adicionales cuando utilicen la suspensión oral de rufinamida .
• Informar a los pacientes de que el alcohol en combinación con la suspensión oral de rufinamida puede causar efectos aditivos en el sistema nervioso central.

Embarazo

Aconseje a las pacientes que notifiquen a su médico si se quedan embarazadas o tienen intención de quedarse embarazadas durante el tratamiento. Anime a las pacientes a inscribirse en el Registro de Embarazo de Medicamentos Antiepilépticos de América del Norte si quedan embarazadas. Para inscribirse, los pacientes pueden llamar al número gratuito 1-888-233-2334 .

Lactancia

Aconseje a las pacientes que notifiquen a su médico si están amamantando o tienen intención de hacerlo .

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración de la fertilidad

Carcinogénesis

La rufinamida se administró en la dieta a ratones a dosis de 40, 120 y 400 mg/kg al día y a ratas a dosis de 20, 60 y 200 mg / kg al día durante 2 años. Las dosis en ratones se asociaron con un AUC plasmática de 0,1 a 1 veces el AUC plasmática humana a la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD, 3.200 mg/día). Se observó un aumento de la incidencia de tumores (tumores óseos benignos (osteomas) y/o adenomas y carcinomas hepatocelulares) en ratones a todas las dosis. Se observó un aumento de la incidencia de adenomas foliculares tiroideos en ratas en todos los casos excepto en la dosis baja; la dosis baja es < 0,1 veces la MRHD en mg/m2.

Mutagénesis

La rufinamida no fue mutagénica en el ensayo de mutación inversa bacteriana (Ames) in vitro ni en el ensayo de mutación puntual de células de mamíferos in vitro. La rufinamida no fue clastogénica en el ensayo de aberración cromosómica de células de mamíferos in vitro ni en el ensayo de micronúcleos de médula ósea de rata in vivo.

Alteración de la fertilidad

La administración oral de rufinamida (dosis de 20, 60, 200 y 600 mg / kg al día) a ratas macho y hembra antes del apareamiento y durante todo el apareamiento, y la continuación en hembras hasta el día 6 de la gestación produjo una alteración de la fertilidad (disminución de las tasas de concepción y de los índices de apareamiento y fertilidad; disminución del número de cuerpos lúteos, implantes y embriones vivos; aumento de la pérdida previa a la implantación; disminución del recuento de espermatozoides y de la motilidad) en todas las dosis analizadas. Por lo tanto, no se estableció una dosis sin efecto. La dosis más baja evaluada se asoció con un AUC plasmática ≈ 0,2 veces el AUC plasmática humana en la DMRH.

Uso En Poblaciones específicas

Embarazo

Categoría de embarazo C

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La rufinamida se debe usar durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. La rufinamida produjo toxicidad para el desarrollo cuando se administró por vía oral a animales preñados a dosis clínicamente relevantes.

La rufinamida se administró por vía oral a ratas a dosis de 20, 100 y 300 mg/kg al día y a conejos a dosis de 30, 200 y 1.000 mg/kg/día durante el período de organogénesis (implantación hasta el cierre del paladar duro); las dosis altas se asocian con AUC plasmática ≈2 veces la AUC plasmática humana a la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD, 3.200 mg al día). En ratas se observó una disminución del peso fetal y un aumento de la incidencia de anomalías esqueléticas fetales a dosis asociadas con toxicidad materna. En conejos, la muerte embriofetal, la disminución del peso corporal fetal y el aumento de la incidencia de anomalías viscerales y esqueléticas fetales se produjeron en absoluto, excepto a la dosis baja. La dosis más alta analizada en conejos se asoció con el aborto. Las dosis sin efecto para efectos adversos en el desarrollo embrio-fetal de rata y conejo (20 y 30 mg/kg al día, respectivamente) se asociaron con AUC plasmáticas ≈ 0,2 veces mayores que en humanos a la DMRH.

En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal en ratas (dosis desde la implantación hasta el destete), realizado a dosis orales de 5, 30 y 150 mg/kg al día (asociado con AUC plasmáticas de hasta ≈1,5 veces la de los seres humanos a la DMRH), se observó una disminución del crecimiento y la supervivencia de las crías a todas las dosis ensayadas. No se ha establecido una dosis sin efecto para los efectos adversos sobre el desarrollo prenatal y postnatal. La dosis más baja evaluada se asoció con AUC plasmática < 0,1 veces mayor que en humanos a la DMRH.

Registro de Embarazo

Para proporcionar información sobre los efectos de la exposición intrauterina a la rufinamida, se recomienda a los médicos que recomienden que las pacientes embarazadas que toman rufinamida se inscriban en el Registro de Embarazo de Medicamentos Antiepilépticos de América del Norte. Esto se puede hacer llamando al número gratuito 1-888-233-2334, y debe ser hecho por los propios pacientes. También se puede encontrar información sobre el registro en el sitio web http://www.aedpregnancyregistry.org/.

Madres lactantes

Es probable que la rufinamida se excrete en la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves a la rufinamida en lactantes, se debe tomar una decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir el medicamento teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

Se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos de 1 a 17 años de edad. La eficacia de la rufinamida en pacientes pediátricos de 4 años de edad y mayores se basó en un ensayo adecuado y bien controlado de rufinamida que incluyó tanto adultos como pacientes pediátricos, de 4 años de edad y mayores, con síndrome de Lennox Gastaut. La eficacia en pacientes de 1 a menos de 4 años se basó en un estudio de seguridad y farmacocinética de puente . La farmacocinética de la rufinamida en pacientes pediátricos de 1 a menos de 4 años de edad es similar a la de niños mayores de 4 años y adultos .

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 1 año de edad.

Uso geriátrico

Los ensayos clínicos de rufinamida no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosis, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otros tratamientos farmacológicos.

La farmacocinética de la rufinamida en los ancianos es similar a la de los sujetos jóvenes .

Insuficiencia renal

La farmacocinética de la rufinamida en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) fue similar a la de sujetos sanos. Debe considerarse el ajuste de la dosis en pacientes sometidos a diálisis .

Insuficiencia hepática

No se recomienda el uso de rufinamida en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación Child-Pugh de 10 a 15). Se debe tener precaución en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática de leve (puntuación de Child-Pugh de 5 a 6) a moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9).