1.1 Información general

¿Qué es la metadona?Efectos de la metadona Farmacocinética Síndrome de abstinencia Interacciones farmacológicas Seguridad Formulaciones

¿Qué es la metadona?

La metadona es un potente agonista opioide sintético que se absorbe bien por vía oral y tiene una vida media plasmática larga, aunque variable. Los efectos de la metadona son cualitativamente similares a los de la morfina y otros opioides.La mayoría de las personas que han consumido heroína experimentarán pocos efectos secundarios de la metadona. Una vez en una dosis estable, la tolerancia se desarrolla hasta que las habilidades cognitivas y la atención no se ven afectadas. Los síntomas de estreñimiento, disfunción sexual y, en ocasiones, aumento de la sudoración pueden seguir siendo preocupantes durante la TMM.La metadona es liposoluble y se une a una variedad de tejidos corporales, incluidos los pulmones, los riñones, el hígado y el bazo, de modo que la concentración de metadona en estos órganos es mucho mayor que en la sangre. Hay entonces una transferencia bastante lenta de metadona entre estas reservas y la sangre. Debido a su buena biodisponibilidad oral y a su larga vida media, la metadona se toma en una dosis diaria oral.La metadona se descompone principalmente en el hígado a través del sistema enzimático del citocromo P450. Aproximadamente el 10% de la metadona administrada por vía oral se elimina inalterada. El resto se metaboliza y los metabolitos (principalmente inactivos) se eliminan en la orina y las heces. La metadona también se secreta en el sudor y la saliva.

Efectos de la metadona

Acciones

• Analgesia
• Sedación
• Depresión respiratoria
• Euforia (la metadona oral causa menos euforia que la heroína intravenosa)

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Otras acciones

• Disminución de la presión arterial
• Constricción de las pupilas
• Gastrointestinal acciones del tracto
  • Vaciado gástrico reducido
  • Motilidad reducida
  • Tono elevado del esfínter pilórico
  • El tono elevado del esfínter de Oddi puede provocar espasmos biliares
• Acciones cutáneas
  • Liberación de histamina
• Acciones endocrinas que incluyen
  • Reducción de la Hormona Foliculoestimulante
  • Reducción de la Hormona luteinizante
  • Prolactina elevada
  • Reducción de la Hormona Adrenocorticotrófica
  • Reducción de la testosterona (la función endocrina puede volver a la normalidad después de 2-10 meses de tratamiento con metadona)
  • Hormona Antidiurética elevada
• Antitusivo

Efectos secundarios

• Trastornos del sueño
• Náuseas y vómitos
• Estreñimiento
• Boca seca
• Aumento de la sudoración
• Vasodilatación y picor
• Irregularidades menstruales en mujeres
• Ginecomastia en hombres
• Disfunción sexual, incluida impotencia en hombres
• Retención de líquidos y aumento de peso

Farmacocinética

Existe una amplia variabilidad individual en la farmacocinética de la metadona, pero en general, los niveles en sangre aumentan durante aproximadamente 3-4 horas después de la ingestión de metadona oral y luego comienzan a disminuir. La aparición de los efectos se produce aproximadamente 30 minutos después de la ingestión. La semivida aparente de una primera dosis única es de 12 a 18 horas con una media de 15 horas. Con la administración continua, la semivida de metadona se extiende a entre 13 y 47 horas, con una media de 24 horas. Esta semivida prolongada contribuye al hecho de que los niveles de metadona en sangre sigan aumentando durante la primera semana de administración diaria y desciendan relativamente lentamente entre dosis. La metadona alcanza el estado estacionario en el cuerpo (donde la eliminación del medicamento equivale a la tasa de administración del medicamento) después de un período equivalente a 4-5 semividas o aproximadamente 3-10 días. Una vez que se ha logrado la estabilización, las variaciones en los niveles de concentración en sangre son relativamente pequeñas y se logra una buena supresión de la abstinencia. Sin embargo, para algunos, las fluctuaciones en las concentraciones de metadona pueden llevar a la retirada en la última parte del intervalo entre dosis. Si el aumento de la dosis o la administración de dosis múltiples en un periodo de veinticuatro horas no lo impiden, se deben considerar otros enfoques de tratamiento de sustitución con agonistas, como la buprenorfina.

• Inicio de los efectos: 30 minutos
• Efectos máximos: aproximadamente 3 horas
• Semivida (en MMT): aproximadamente 24 horas
• Tiempo para alcanzar la estabilización: 3-10 días

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Figura 1-Niveles plasmáticos de metadona durante los primeros 3 días de dosificación *

*Preston A (1999) The New Zealand Methadone Briefing. Usado con permiso.

Versión de texto de la figura 1

La figura anterior muestra la concentración plasmática relativa típica de metadona durante los tres primeros días de administración. Muestra que los niveles plasmáticos aumentan poco después de la ingestión de la primera dosis, alcanzando un pico en aproximadamente la marca de las 3 horas, y luego disminuye a aproximadamente el 25% del nivel máximo en la marca de las 24 horas, cuando se ingiere la segunda dosis. Un aumento similar de los niveles plasmáticos sigue a la segunda dosis, sin embargo, después del pico, los niveles disminuyen en una cantidad menor. Después de la tercera dosis a las 48 horas, también se produce un aumento similar de los niveles plasmáticos, y después del pico, los niveles plasmáticos disminuyen en un porcentaje aún menor.

Síndrome de abstinencia

Los signos y síntomas del síndrome de abstinencia de opioides incluyen irritabilidad, ansiedad, inquietud, aprehensión, dolores musculares y abdominales, escalofríos, náuseas, diarrea, bostezos, lagrimeo, piloerección, sudoración, olfato, estornudos, rinorrea, debilidad general e insomnio. Los signos y síntomas generalmente comienzan de dos a tres semividas después de la última dosis de opioides, es decir. de 36 a 48 horas para opioides de semivida larga como la metadona, y de 6 a 12 horas para opioides de semivida corta como la heroína y la morfina.Tras el cese de la heroína, los síntomas alcanzan la intensidad máxima dentro de 2 a 4 días, con la mayoría de los signos de abstinencia físicos obvios ya no observables después de 7 días. La duración de la retirada de metadona es mayor (de 5 a 21 días). Esta primera fase de abstinencia, o aguda, puede ir seguida de un período de síndrome de abstinencia prolongado. El síndrome prolongado se caracteriza por una sensación general de bienestar reducido. Durante este período, se pueden experimentar antojos fuertes de opioides periódicamente.El síndrome de abstinencia de opioides rara vez es potencialmente mortal. Sin embargo, completar la abstinencia es difícil para la mayoría de las personas. Los síntomas de abstinencia de metadona no tratados pueden percibirse como más desagradables que la abstinencia de heroína, lo que refleja la naturaleza más prolongada de la abstinencia de metadona. Los factores que se han identificado con el potencial de influir en la gravedad de la abstinencia incluyen la duración del consumo de opioides, la salud física general y los factores psicológicos, como las razones para emprender la abstinencia y el miedo a la abstinencia. La buprenorfina parece tener una abstinencia más leve que otros opioides.
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Interacciones medicamentosas

La toxicidad y la muerte han sido el resultado de interacciones entre la metadona y otros medicamentos. Algunos fármacos psicotrópicos pueden aumentar la acción de la metadona porque tienen efectos aditivos superpuestos (por ejemplo, las benzodiacepinas y el alcohol se suman a los efectos depresores respiratorios de la metadona). Otros medicamentos interactúan con la metadona influyendo (aumentando o disminuyendo) en el metabolismo (Ver Apéndice 1). Los medicamentos que inducen el metabolismo de la metadona pueden causar un síndrome de abstinencia si se administran a pacientes que reciben tratamiento con metadona. Estos medicamentos deben evitarse en pacientes con metadona si es posible. Si un fármaco inductor del citocromo P450 está clínicamente indicado para el tratamiento de otra afección, consulte a un especialista. Los inhibidores del citocromo P450 – 3A pueden disminuir el metabolismo de la metadona y causar sobredosis.
Una lista completa de medicamentos que interactúan con la metadona aparece en el Apéndice 1

Seguridad

Los efectos secundarios a largo plazo de la metadona administrada por vía oral en dosis controladas son pocos. La metadona no daña ninguno de los órganos o sistemas principales del cuerpo y los efectos adversos que se producen son considerablemente menos nocivos que los riesgos del consumo de alcohol, tabaco y opiáceos ilícitos (ver sección 4.1). El mayor peligro asociado a la metadona es el riesgo de sobredosis. Este riesgo es particularmente alto en el momento de la inducción a la TMM y cuando se usa metadona en combinación con otros medicamentos sedantes. El inicio de acción relativamente lento y la larga vida media significan que la sobredosis de metadona puede ser altamente engañosa y los efectos tóxicos pueden poner en peligro la vida muchas horas después de la ingestión. (ver Sección 4.2). Debido a que los niveles de metadona aumentan progresivamente con dosis sucesivas durante la inducción al tratamiento, la mayoría de las muertes en este período se han producido en el tercer o cuarto día de tratamiento.

Formulaciones

Hay dos preparaciones disponibles para el tratamiento de mantenimiento con metadona en Australia:

• Methadone Syrup ® de Glaxo Smith Kline. This formulation contains 5 mg/ml methadone hydrochloride, sorbitol, glycerol, ethanol (4.75%), caramel, flavouring, and sodium benzoate.
• Biodone Forte® from McGaw Biomed. This formulation contains 5mg/ml methadone hydrochloride and permicol-red colouring.