Kitsch se mudó a la ciudad de Nueva York en 2002, después de recibir la oportunidad de seguir modelando con IMG; también estudió actuación allí, y se convirtió en nutricionista y entrenador personal. Por un tiempo en Nueva York estaba sin techo y tuvo que dormir en los trenes del metro en medio de la noche. En 2004, se trasladó a Los Ángeles, donde modeló para Diesel y Abercrombie & Fitch. También apareció en la edición limitada del libro de mesa de café Sobre Face del famoso fotógrafo John Russo.

En 2006, Kitsch fue elegido para su papel en la serie de televisión Friday Night Lights, basada en la película del mismo nombre de Peter Berg de 2004 y ambientada en la ciudad ficticia de Dillon, Texas. Durante cinco temporadas, Kitsch interpretó el papel de Tim Riggins, un estudiante de secundaria que es el corredor de los Dillon Panthers. La serie se estrenó en octubre de 2006 con la aclamación universal de la crítica y más de 7,7 millones de espectadores. Kitsch ha descartado repetir su papel en una posible secuela cinematográfica de la serie de televisión. Interpretó a Pogue Parry en The Covenant, junto a Steven Strait, Sebastian Stan, Laura Ramsey, Toby Hemingway, Jessica Lucas y Chace Crawford. En febrero de 2008, firmó para jugar a Gambito en el spin-off de la franquicia X-Men Origins: Wolverine, lanzado en mayo de 2009. Sobre el personaje favorito de los fans, Gambito, Kitsch afirma: «Sabía de él, pero no sabía lo siguiente que tenía. Estoy seguro de que todavía voy a estar expuesto a eso. Me encanta el personaje, me encantan los poderes, y me encanta lo que hicieron con él. No sabía mucho, pero en mi experiencia, fue una bendición entrar y crear mi opinión sobre él. Estoy emocionado por ello, por decir lo menos.

En 2010, Kitsch protagonizó The Bang Bang Club de Steven Silver, un drama histórico ambientado en Sudáfrica que documenta los últimos días sangrientos del apartheid. Tuvo que perder 35 libras en dos meses para interpretar el papel del fotoperiodista Kevin Carter, junto a Ryan Phillippe y Malin Åkerman. En noviembre de 2010, The Hollywood Reporter nombró a Kitsch como uno de los jóvenes actores masculinos que están «empujando – o siendo empujados» a hacerse cargo de Hollywood como la nueva «Lista A». En la película de Disney de 2012 John Carter, basada en la novela de fantasía de Edgar Rice Burroughs Una Princesa de Marte, interpretó al personaje principal, un soldado confederado que es transportado a Marte. Mientras que la película fracasó en la taquilla, Kitsch dijo: «Estoy muy orgulloso de John Carter. La taquilla no me valida como persona, o como actor. En mayo de 2012, Kitsch protagonizó el Acorazado de Peter Berg, basado en el juego de juguete de Hasbro, como el teniente Alex Hopper. La película marcó su reunión con Berg y su ex co-estrella de Friday Night Lights, Jesse Plemons. En julio de 2012, protagonizó Savages de Oliver Stone, con Blake Lively, Salma Hayek y Aaron Taylor-Johnson. El crítico de cine de HitFix, Drew McWeeny, escribió positivamente sobre el vínculo de Kitsch con Johnson, que describió como «no solo creíble, sino que vivió y auténtico durante toda la película». McWeeny escribió que el kitsch se usó de la manera correcta en esta película con un elenco que lo empujó o desafió en escenas que resultaron en que las interpretara con la intensidad adecuada.

En 2013, Kitsch protagonizó The Grand Seduction, remake de La Grande Séduction (2003) de Jean-François Pouliot, dirigida por Don McKellar, y otra película de Peter Berg, Lone Survivor, basada en el libro de Marcus Luttrell. Él juega junto a Jim Parsons, Julia Roberts y Mark Ruffalo en The Normal Heart de Ryan Murphy, que se emitió en HBO el 25 de mayo de 2014. Kitsch estaba en negociaciones para el papel principal en el remake estadounidense de The Raid. El remake nunca se hizo realidad. Kitsch protagonizó la segunda temporada de True Detective, junto a Vince Vaughn, Rachel McAdams y Colin Farrell. Kitsch escribirá, dirigirá y protagonizará las piezas dramáticas.

En 2017, Kitsch protagonizó American Assassin, donde interpreta al villano principal y Solo al Valiente. En 2018, interpretó el papel del líder de culto David Koresh en la miniserie de Paramount Channel Waco. Más tarde ese año se anunció que Kitsch tenía una serie en desarrollo que aterrizó en HBO. De Son’s of Anachary, el escritor John Barcheski y el director Matt Shakman, la serie vería a Kitsch liderar el elenco y producir la serie. En 2019, Kitsch protagonizó 21 Bridges con Chadwick Boseman y Sienna Miller. También en 2019, se anunció que Kitsch sería el protagonista de Inferno de Neill Blomkamp, que tuvo su rodaje detenido antes de que comenzara debido a la COVID-19. En 2020, Kitsch protagonizó la serie de televisión alemana Shadowplay, que también protagonizó Michael C. Hall, Logan Marshall-Green, Nina Hoss y Tuppence Middleton. Fue elegido para reemplazar a Colson Baker, mejor conocido como Machine Gun Kelly en la película Wash Me In The River, donde habría protagonizado junto a Robert De Niro y John Malkovich, aunque Kitsch abandonaría por razones desconocidas para ser reemplazado por Jack Huston. A principios de 2021 se anunció que Kitsch protagonizaría junto a Chris Pratt en The Terminal List de Antoine Fuqua como Ben Edwards. El resto del elenco son Riley Keough, Constance Wu y Jeanne Tripplehorn. También se ha burlado de que tiene un par de cosas en la «tubería» que le gustaría lograr, pero no puede anunciar ya que los contratos no están firmados.